Korona je planirana i ona je dalekosežnih posljedica svjetska prijevara -ZAŠTO JE ČELNI ČOVJEK SVJETSKE ZDRAVSTVENE ORGANIZACIJE, Teodros Adhanom Ghebreyesus, naprasno napustio sjednicu Europskog parlamenta?

Korona je planirana i dalekosežnih posljedica svjetska prijevara

ZAŠTO JE ČELNI ČOVJEK SVJETSKE ZDRAVSTVENE ORGANIZACIJE, Teodros Adhanom Ghebreyesus, naprasno napustio sjednicu Europskog parlamenta?

FAKTOGRAF-ci , prvo proučiti pa skakati s tvrdnjama kako je sve neistina!

Dobih informaciju s focusonline.eu  (o čemu u Hrvatskoj nitko ne piše ništa i nema informacije, znamo i zašto) kako je „nezavisni zastupnik u Europskom parlamentu, Mislav Kolakušić prozvao je čelnog čovjeka Svjetske zdravstvene organizacije Tedrosa Adhanoma Ghebreyesusa zbog napuštanja sjednice odbora Europskog parlamenta prije nego su svi zainteresirani zastupnici dobili priliku postaviti pitanja koja su smatrali potrebnima kako bi građani Europske unije i njihovi predstavnici dobili ključne informacije o bolesti COVID-19. Generalni direktor WHO-a ispričao se sastankom sa američkim parlamentarcima čime je iskazao grubo nepoštovanje prema Europskom parlamentu. 

Kolakušić je za prvog čovjeka Svjetske zdravstvene organizacije pripremio nekoliko ključnih pitanja, a čiji odgovori, prema Kolakušićevim tvrdnjama,  građanima u Europskoj uniji, ali i diljem svijeta mogu pomoći u shvaćanju razmjera opasnosti koji prijete od bolesti COVID-19.

Pitanja Mislava Kolakušića odnosila su se ne brojne nejasnoće i nelogičnosti vezane uz postupke dijagnosticiranja same bolesti uzrokovane koronavirusom. Činjenica je da se u državama članicama Europske unije drastično razlikuju pristupi klasifikaciji osoba koje pate ili su preminule od bolesti koronavirusa (COVID-19), u nekim državama članicama sve osobe pozitivne na virus koji uzrokuje COVID-19 se proglašavaju bolesnima, neovisno o tome pokazuju li simptome bolesti, smrt osoba koje su bile pozitivne na COVID-19 pripisuje se toj bolesti čak i kada to nije dokazano kliničkom slikom pacijenta, a trenutno nije jasno ni postoji li jedinstven i posebno utvrđen medicinski postupak za registraciju i klasifikaciju žrtava kojim bi se sa sigurnošću utvrdilo je li COVID-19 uzročnik smrti. Na tih nekoliko ključnih pitanja Tedros nije odgovorio budući da je naprasno napustio online uključenje u sjednicu Odbora i time izbjegao odgovore na pitanja nezavisnog zastupnika Kolakušića.

No, to nije prvi slučaj da se međunarodne institucije zadužene za upravljanje krizom oglušuju u odgovorima na postavljena pitanja.“

Bio je ovo razlog da se opet posvetim temi o kojoj sam istraživala i  pisala još u svibnju.

Moja struka mi ne daje kompetencije iz tog područja, ali zdrav razum, logika te proučavanje i  istraživanje bezbrojnih znanstvenih radova oko svega omogućuju ne samo meni, već svima koji žele ostati zdrave pameti – doći do pravih informacija te donijeti logične zaključke.

Učinih to i ja te evo nakon pribavljenog  znanstvenog rada  (reprezentativnih 128 izvora – znanstvenih radova) nije teško zaključiti kako je KORONA JEDNA VELIKA PLANIRANA I DALEKOSEŽNIH POSLJEDICA  SVJETSKA PRIJEVARA.

Baš zato smatram da isti znanstveni rad treba biti objavljen, mora biti dostupan svima koji to žele,  kao i njegovi izvori jer je to jedini način suočavanja naroda s istinom. Narod konačno mora progledati, probuditi se. Inače nas neće biti.  Eventualne greške u prijevodu nisu kardinalne, a svima koji govore engleski može poslužiti i izvorni rad.

Vjerujem  kako će konačno netko iz zdravstvene struke reagirati, polemizirati, dozvoliti drugo i drugačije mišljnje ili opovrgavati navedeno.

Inače svi skupa moraju snositi odgovornost, ne samo onu pravnu, već i svaku drugu za zlo koje čine svom narodu. Opet postavljam ono staro Ciceronovo pitanje: CIU BONO? Tko dobiva? Što mislite?

 Nadam se kako nakon ovog teksta Policija neće prekršiti moja prava o zaštiti života, prava sloboda, sigurnosti i nepovredivosti osoba (čl. 3. Zakona o policijskim poslovima i ovlastima) te moje osnovno ljudsko dostojanstvo.

                                                                                                       Mr. sc. Arna Šebalj, dipl. iur.

A sad idemo na znanstveni rad koji se potrudih prevesti uz pomoć drugih, za sve one koji čitaju. Nažalost, mi u državi nemamo ni entuzijasta spremnih za odvojiti malo svog  predragocjenog vremena za aktivnosti  koje će biti za dobro naroda, ali bez naplate kuna ili eura!

Godišnji pregled virologije

Sezonalnost respiratora

Virusne infekcije

https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-virology-0…

Miyu Moriyama, 1 Walter J. Hugentobler, 2

i Akiko Iwasaki 1,3,4

1 Katedra za imunobiologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta Yale, New Haven,

   Connecticut 06520, SAD; e-adresa: [email protected]

2 Institut za primarnu njegu, Sveučilište u Zürichu i Sveučilišna bolnica, Zurich,

   Švicarska CH-8091

3 Odjel molekularne, stanične i razvojne biologije, Sveučilište Yale, New Haven,

  Connecticut 06512, SAD

4 Medicinski institut Howard Hughes, Chevy Chase, Maryland 20815, SAD

Ključne riječi

 respiratorna infekcija, antivirusni imuni odgovor, temperatura, vlaga, sezonalnost, klima u zatvorenom, vanjska klima

Sažetak

Sezonski ciklus respiratornih virusnih bolesti široko je prepoznat već tisućama godina, budući da godišnje epidemije obične prehlade i gripe pogađaju ljudsku populaciju poput sata u zimskoj sezoni u umjerenim regijama. Nadalje, epidemije uzrokovane virusima poput teškog korovirusnog sindroma akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV) i novonastalog SARS-CoV-2 javljaju se tijekom zimskih mjeseci. Mehanizmi na kojima se temelji sezonska priroda respiratornih virusnih infekcija ispitivani su i raspravljani dugi niz godina. Dva glavna faktora su promjene u okolišnim parametrima i ljudskom ponašanju. Studije su otkrile utjecaj temperature i vlažnosti na stabilnost respiratornih virusa i brzinu prijenosa. Novija istraživanja ukazuju na važnost okolišnih čimbenika, posebno temperature i vlažnosti,  urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora na virusne infekcije dišnih puteva. Ovdje predstavljamo  dokaze o tome kako su klimatizacija na otvorenom i u unutrašnjosti povezana sa sezonalnošću virusnih respiratornih infekcija. Dalje raspravljamo o odrednicama reakcije domaćina – čovjeka na sezonalnost respiratornih virusa naglašavajući nedavne studije na tom području.

1. UVOD

Jedan od najranijih podataka o zimskoj epidemiji respiratornih zaraznih bolesti može se pronaći u “Knjizi epidemija”, drevnogrčkom zapisu koji je napisao Hipokrat oko 400. godine prije Krista (1). Od tada su mnogi respiratorni virusi identificirani kao etiološki uzročnici takvih epidemija. Značajan napredak u virologiji i imunologiji razjasnio je temeljni uzrok takvih sezonskih infekcija. Unatoč velikim naporima u javnom zdravstvu, epidemije virusnih respiratornih organa infekcije trakta i dalje su visoko rasprostranjene među zdravom ljudskom populacijom i mogu dovesti do smrtonosne posljedice kod osjetljivih pojedinaca. Procijenjeni troškovi u Sjedinjenim Državama za prehladu su 40 milijardi USD godišnje (2) i preko 87 milijardi USD godišnje za gripu (3). Osim toga, nastajuće epidemije virusa, poput koronavirusa teškog akutnog respiratornog sindroma 2002-2003 (SARS-CoV) i nedavno SARS-CoV-2  koji se pojavljuju  tijekom zimskih mjeseci (4-7), što ukazuje da zimsko okruženje potiče širenje raznih respiratornih virusnih infekcija. Akumulacijske studije ukazuju na moguće sezonske odrednice u epidemijama respiratornih virusa kao i na domaćinske faktore na koje utječu ti faktori koji tomu doprinose. Tu spadaju sezonske promjene temperature, apsolutne vlage (AH), sunčeve svjetlosti, statusa vitamina i ponašanja domaćina (8– 16). Ovi predloženi faktori mogu se klasificirati kao sezonske promjene okoliša, obrasci ponašanja kod ljudi i virusni faktori (Slika 1). Čimbenici okoliša utječu na osjetljivost domaćina, moduliranje obrambenih mehanizama dišnih putova a utječe na održivost i prijenos respiratornih virusa. Obrasci ljudskog ponašanja utječu na stope kontakta između zaraženih i osjetljivih osoba pojedinaca. Među potencijalnim pokretačima sezonalnosti, kolebanje temperature i AH tijekom godine predloženo je kao kritični faktor sezonskog porasta respiratornog virusa,  infekcije, posebno u kontekstu epidemija u zimskoj sezoni (12, 15-18). Ovaj pregled usredotočuje se na to kako sezonski okolišni i vanjski faktori utječu na prijenos i reakciju domaćina dišnog puta na viruse i kako takve promjene u obrani domaćina rezultiraju u sezoni cirkulacije respiratornih virusa.

 

2. UTJECAJ VANJSKOG SEZONALNOG KLIMA NA UNUTARNJI KLIMAT

Pojam sezonske infekcije povezuje specifičnu infekciju s izrazitim godišnjim dobom. Stoga se smatra da je uočena povezanost između infekcija i sezonske klime

uzročno. To je u određenoj mjeri bilo točno kada su ljudi živjeli i radili na otvorenom, uz minimalnu zaštitu čak i od najtežih klimatskih uvjeta. Promijenile su se industrijske revolucije

sve ovo. Poljoprivredna radna mjesta na otvorenom bila su premještena u tvornice i urede

stil života daleko od prirode i vanjske klime. Uz široko uvođenje centralnog grijanja i sve više nepropusnih, izoliranih školjki zgrada, postojana zona termalne ugode mogla bi biti

održava u zatvorenom prostoru, uzrokujući još daljnji odmak od dnevne i sezonske vanjske klime

fluktuacije. Ovo isključivanje je posebno vidljivo zimi, kada unutarnje grijanje izaziva:

velika odstupanja unutarnje i vanjske temperature i relativne vlage (RH), ali ne utječu na AH. Mjerenja unutarnje vlažnosti u 40 stambenih stanova u New Yorku (19) i u 6 visokokvalitetnih poslovnih zgrada na Srednjem zapadu (20) pokazale su unutarnji tlak pare ispod 10 mb ili unutarnja RH ispod 24% zimi. Dakle, zimi niski AH na otvorenom znači u nisku unutarnju RH, u rasponu ugodne temperature od 20 do 24 ° C.

Broj kontakata među ljudima znatno se povećava radnim danom u odnosu na vikende, dok lokalni vremenski uvjeti poput kiše, sunca i hladnoće imaju manje učinke na kontaktima (21). Ovi rezultati proturječe često izmišljenoj ideji da unutarnje okupljanje zbog loših vremenskih uvjeta ima važan učinak na sezonskost infekcija. U industrijaliziranom svijetu, većina ljudi komunicira, radi, spava, putuje i provodi 90% svog života  u zatvorenim prostorima, gdje dijele ograničenu količinu zraka za disanje (22, 23). To implicira velika većina prijenosa s osobe na osobu, a sve se  događa u zatvorenom prostoru. Posledica toga je da su klima u zraku i stope promjene zraka, modulirani sezonskim sezonskim prilikama, ključni pokretači sezonskih obrazaca u epidemiologiji. Osim toga, izlaganje na otvorenom  (raditi 10% životnog vijeka) doprinose izmjeni respiratorne obrane na postojeće viruse (24).

Slika 1. Čimbenici koji utječu na prijenos respiratornih virusa.

Višestruki čimbenici opisani na slici 1 moduliraju spatiotemporalni početak i progresija sezonskih respiratornih virusnih infekcija. Imajući to na umu i usredotočujući se na umjerene regije, razgovaramo o važnosti okolišnih čimbenika za prijenos respiratornog sustava virusa i imunološkog odgovora domaćina.

3. SEZONALNOST RESPIRATORNIH VIRUSA U STANOVNIŠTVU

Do danas je identificirano najmanje devet različitih virusa koji su uobičajeni uzročnici infekcija dišnih putova (25, 26). Prema epidemiološkim istraživanjima u umjerenim regijama, većina respiratornih virusa ima sezonsku oscilaciju svojih izbijanja (Slika 2).

  Slika 2. Shema sezonalnosti respiratorne virusne infekcije u umjerenim regijama.

Shema sezonalnosti respiratorne virusne infekcije u umjerenim regijama. Respiratorni virusi razvrstani su u tri skupine prema  sezonskim epidemijama. Virus gripe, ljudski koronavirus (HCoV) (poput sojeva OC43, HKU1, 229E i NL63) i čovjek respiratorni sincicijski virus (RSV) pokazuje zimi vrhunce (zimski virusi). Adenovirus, humani bokavirus (HBoV), virus parainfluence (PIV), ljudski metapneumovirus (hMPV) i rinovirus mogu se otkriti tijekom cijele godine (cjelogodišnji virusi). Sezonski obrasci PIV su specifični za taj tip. Vrhunac epidemije PIV tipa 1 (PIV1) i PIV tipa 3 (PIV3) u jesen, odnosno u proljeće-ljeto.

U ljeto se povećava prevalencija nekih enterovirusa koji nisu rinovirusni (ljetni virusi).

Humani koronavirus i humani respiratorni sincicijski virus (RSV) jasno pokazuju najveću učestalost u zimskim mjesecima (što dovodi do toga da ih ponekad nazivamo zimskim virusima) (14, 27-31).

Suprotno tome, adenovirus, humani bokavirus, ljudski metapneumovirus (hMPV) i rinovirus mogu

biti otkriveni tijekom cijele godine (cjelogodišnji virusi) (30-32). Za neke enteroviruse u ljeto raste učestalost i broj slučajeva (ljetni virusi) (33, 34). Iako stopa infekcije  doseže vrhunac u proljeće i jesen,  a zimi se povećava ozbiljnost bolesti uzrokovana rinovirusnom infekcijom (35, 36).

Nadalje, virus parainfluence (PIV) pokazuje obrazac za sezonsku cirkulaciju specifičan za tip (37)

(Figure 2).

Reprodukcijski sukobi među tim respiratornim virusima mogu doprinijeti neočekivanoj vršnoj učestalosti jedni prema drugima. Međusobno djelovanje respiratornih virusa prepoznato je epidemiološkim promatranjem kako virusi gripe i RSV ne dijele vrhove u istom razdoblju iako oba prevladavaju zimi (38). Tijekom pandemije gripa 2009. godine smatralo se da prevalencija rinovirusa odgađa uvođenje pandemije gripe u Europu (39, 40). Koristeći statističke pristupe, nedavna studija pokazuje snažnu negativnu interakciju između sezonskog virusa gripe A i rinovirusa na populacijskoj i pojedinačnoj razini (41). Predloženo je nekoliko mogućih mehanizama interferencije, uključujući poremećaj virusnog receptora stanične površine, staničnu smrt ili reakcije domaćina interferona (IFN) (41-43). Zaštita protutijela izazvana interfejsima također su predložene za sukob genetski bliskih virusa kao što su PIV, hMPV i RSV (44).

4. EFFECT OF ENVIRONMENTAL FACTORS ON STABILITY AND TRANSMISSION OF RESPIRATORY VIRUSES

Infekcija respiratornim virusom može se dogoditi putem (a) izravnog / neizravnog kontakta, (b) prskanja kapljica u prijenosu kratkih krakova ili (c) aerosola u prijenosu dugog dometa (prijenos zraka) (45).

Tablica 1. Prijenos kapljica u različitim uvjetima relativne vlage

Prijenos iz zraka događa se u obliku  kapljica,  pretežno velikih kapljica do milimetra, a taloženje je izravnim ili neizravnim dodirom sluznice ili udisanjem  velike dišne kapljice (promjera> 10 μm) ili male jezgre kapljica u zraku (promjera <5 μm). Pregledan je relativni značaj ovih načina za prijenos virusa gripe (46, 47). Na učinkovitost prijenosa virusa kroz sve načinne utječu sezonski i vanjski sezonski čimbenici okoliša (Slika 2). U ovom smo se odjeljku usredotočili na učinke okoliša, faktore  svojstva virusne čestice unutar kapljice, posebno na stabilnost i prenosivost respiratornih virusa.

4.1. Stabilnost respiratornih virusa

Postoje brojna otkrića u trenutnoj literaturi koja povezuju održivost virusa gripe, suspendirano unutar kapljica, sa stupnjem isparavanja kapljica i pripadajućim sastojaka  zatvorenih prostora (48-51). Stanje ravnoteže pare u zraku u sobi, izražen kao omjer zasićenosti ili RH, utječe na sve zarazne kapljice respiratornim virusima, neovisno o izvoru (respiratorni trakt ili aerosolizirano iz bilo koje tekućine) i mjestu (u zraku ili taložen na površinama). RH stoga utječe na sve načine prijenosa, ali ima najizraženiji učinak zračnim prijenosom. Studije prijenosa na životinjama s zamorcima i dihurima otkrile su da stanje ravnoteže u visokom RH (> 60%) i niskom RH (<40%) omogućuje održivost virusa gripe u kapljicama, dok se u srednjim RH (40% do 60%) virusi inaktiviraju (47, 49, 52-54) (tablica 1). Pretpostavlja se da temperatura i vlaga moduliraju održivost virusa utječući na virusna svojstva površinskih proteina virusa i lipidne membrane (12, 55). Pokusi održivosti s raznim aerosoliziranim respiratornim virusima provedeni su u aerosolnim komorama s kontroliranom temperaturom i vlagom (56-61) (dopunska tablica 1). Poznate količine virusa nebubilizirane su iz rastvarača koji sadrže soli i proteine, te brzine propadanja virusa izmjereni su ispitivanjem virusnog plaka. Rezultati ukazuju na upečatljivu povezanost stabilnosti zimskih virusa pri niskoj RH (20-50%), dok je stabilnost ljetnih ili cjelogodišnjih virusa povećana pri višim RH (80%) (Dopunska Stol 1). Ranije studije ispitale su vitalnost aerosoliziranog virusa gripe pod različitim temperaturama i / ili RH (57, 62). Ove su studije utvrdile da su temperature u zoni toplinske ugode i nisko stanje RH, tipična obilježja zimi u zatvorenim prostorima, umjerena inaktivacija virusa gripe. U novije vrijeme analitički pristup kemiji otkrio je da niska temperatura  pospješuje redoslijed  lipida na virusnoj membrani i doprinosi stabilnosti čestice virusa gripe (63).

4.2. Prijenos respiratornih virusa

Modeli prenošenja virusa gripe uspostavljeni su kod miševa, divljači i zamorca (54, 64-68). Rana ispitivanja koja su koristila specijalizirane aparate za prijenos virusa među miševima pokazali su mogućnost da suhi i neventilirani zrak može povećati priliku za širenje infekcije virusom gripe u zimsko vrijeme (69). Brzina prijenosa između zaraženih i nezaraznih miševi smještenih u isti kavez pojačano su pod 47% RH u odnosu na 70% RH, kao i pod manje ventiliranim uvjetima. Budući da se prijenos gripe ne događa lako između zaraženih i zdravih miševa, svi su jednostavno smješteni u isti kavez (67), eksperimenti s miševima korišteni su za miševe prilagođeni virusi gripa (64, 65, 70). Za razliku od miševa, zamorci omogućavaju prijenos humanih patogenih virusa gripe i imaju neka svojstva slična čovjeku, poput postojanja funkcionalnog Mx GTPase antivirusnog gena i humani tip (α2-6) receptora sijalne kiseline u epitelu gornjih dišnih puteva (68, 71). uslijed čega je utjecaj temperature i vlage na prijenos virusa gripe istraživana na zamorcima (52, 53, 72). Četiri para zaraženih i nezaraznih zamorca bilo je smješteno u klimatske komore, tako da je strujanje zraka usmjereno od zaraženih prema nezaraženim zamorcima. Učinkovitost prijenosa procijenjena je istjecanjem virusa u nosnom ispiranju izložene životinje. Pri 20 ° C nije opažen prijenos virusa gripe pod visokim RH (80%). Suprotno tome, prijenos je bio vrlo učinkovit u uvjetima niske vlage (∼20–35%) pri 20 ° C. Prijenos virusa općenito je bio učinkovitiji na 5 ° C u usporedbi s 20 ° C. Napominjemo da je temperatura okoliša od 5 ° C omogućila 50% prijenos čak i ispod 80% RH.  Jedno moguće objašnjenje

Za ovaj  rezultat mogao bi biti smanjen mukocilijarni klirens (MCC) i povećana stabilnost viriona koji

ostaje na gornjoj respiratornoj sluznici pri 5 ° C (52). Drugo moguće objašnjenje je da je  AH

na 5 ° C (∼5.5 g / m3) znatno  manje nego na 20 ° C (∼14 g / m3), iako je RH ista (80%).

Za razliku od umjerenih regija, respiratorne infekcije imaju malu sezonalnost u tropskim regijama.

Studija usredotočena na taj aspekt pokazala je da nije primijećen nikakav prijenos aerosola pri 30 ° C

i vlage iako kontaktni prijenos može biti usporediv na 30 i 20 ° C (53). Stoga visoka temperatura okoline vjerojatno negira utjecaj vlage na prijenos gripe u tropskim zonama.

Na temelju ovih rezultata, Lowen i Palese (47) predviđaju da aerosolni prijenos prevladava tijekom zimske sezone u umjerenim regijama (jer suha i topla unutarnja klima omogućuje stabilnost

virusa gripe u sušenim kapljicama jezgara koje duže vrijeme ostaju u zraku), dok je kontakt  glavni način širenja u tropima (jer u toploj i vlažnoj klimi, kapljice vode lako ispare te se virus lako naseli na površini). Ova je hipoteza prikazana u Tablici 1 i ima značajan učinak na odgovarajuće mjere opreza i javnozdravstvene mjere protiv respiratornog virusa infekcije u različitim dijelovima svijeta i u različitim godišnjim dobima.

Odnedavno su se dihure koristile za procjenu doprinosa okolišnih uvjeta prenošenju virusa gripe (54). U skladu s rezultatima dobivenim u prethodnoj studiji na miševima i zamorcima,  učinkovitost prijenosa respiratornih kapljica između dihurja nađeno je da je najučinkovitija u uvjetima 23 ° C / 30% RH, a najmanje učinkovita na 23 ° C / 50% RH i 5 ° C / 70% RH.
Uz nalaz da niska razina vlage poboljšava prijenos aerosola, postoji još jedna zajednička nit koja se nalazi u različitim životinjskim modelima:  stopa aerosolne virusne infekcije pada u srednjoj atmosferi RH. Lowen i sur. (52) primijetili su da je prijenos između zamorca neučinkovit pri 50% RH i učinkovitiji i pri niskim (20-35%) i visokima (65%) RH na 20 ° C. Slično tome, bio je i stupanj prijenosa između feru pahulja od 30% do 70% RH veći od onog od 50% RH pri 20 ° C (54). Ova pojava je u skladu s rezultatima pokazanim u modelu mišje aerosolne infekcije (70). U ovom istraživanju, morbiditet miševa bio je veći kod onih koji su bili izloženi atmosferi koja sadrži virus u raznim RH na ∼22–24 ° C. Na srednjem RH (∼40-60%) preživjelo je 77,5% podvrgnutih miševa, iako su bili izloženi atomiziranom virusu suspenzija dovoljna da ubije sve podvrgnute miševe pri 23% RH. Stoga se čini da je idealna vlaga zraka za sprečavanje prijenosa virusnih aerosola na sobnoj temperaturi između 40% i 60% RH.

Slika 3.

Učinak okolišnih čimbenika na obrambene mehanizme domaćina,  ekstratorakalni i trahealni, na površinsku obranu sluznice izravno utječu sezonske promjene temperature i sadržaja vode u udisanom  zraku i na zaražene i podložne domaćine. Imunološki dio ovog učinka proteže se na periferna pluća i plućno tkivo iz nepoznatog razloga. Skraćenice: IFN, interferon; ISG, gen stimuliran interferonom.

5. UTJECAČI OKOLIŠNI ČIMBENICI NA DOMAĆINSKI ZRAK ANTIVIRNA OBRANA

Površina sluznice dišnih puteva kontinuirano je izložena inhaliranom okolišu zraka koji sadrži isparljive i nehlapive zagađivače i potencijalno razne patogene. Multi-kata obrambeni sustavi domaćina spriječavaju infekciju dolaznim respiratornim virusima (73). Pokazalo se da sezonska fluktuacija temperature i vlažnosti zraka koji udiše čovjek direktno utječe na klimu površinske obrane sluznice dišnih puteva na više razina (slika 3). U ovom smo se dijelu usredotočili na učinak okolišnih čimbenika na antivirusnim štitnjačama dišnih puteva domaćina.

5.1. Unutarnje barijere

Unutarnja barijera pruža prvu liniju obrane od respiratornih virusa na površini sluznice

dišnog epitela. Sastav epitela dišnih puteva u različitim dijelovima dišnih puteva stvara barijere obrane ovisne o promjeru dišnih puteva (73).

Epitelne stanice na površini dišnih puteva sadrže učinkovitu mehaničku barijeru, kao i unos MCC. Nadalje, sluz se izlučuje iz peharnih stanica i submukoznih žlijezda u veće dihalne puteve gdje postavljaju kemijske barijere na površini sluznice (74).

5.1.1. Proizvodnja sluzi.

Virus najprije mora pronaći epitelne stanice da bi upao u domaćina. Slojevi sluzi mogu učinkovito ukloniti virus prije nego što može ući u stanice domaćina (Slika 4). Sluz izlučuje se iz submukoznih žlijezda unutar lamine propria  i  služi kao mehanička barijera i kao kemijska barijera svojim antimikrobnim svojstvima (74, 75). Dijelovi sluzi su 93- 97% w / w vode, 3-7% w / w krutih tvari, 1-3% w / w glikoproteina, 1% w / w proteina, 0,5-1% w / w lipida i 0,70-1,4% w / w minerala (76). Glavni glikoproteini u sluzi dišnih puteva su sekretorni proteini mucina MUC5AC i MUC5B (77). Hladno okruženje je povezano s pogoršanjem kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB), koja se očituje u kroničnoj opstrukciji protoka zraka, upala i hipersekrecija respiratorne sluzi (78, 79).

 Slika 4

Učinak suhog zraka na mukocilijarni klirens. (a) Za učinkovitu sluznicu potrebna je odgovarajuća hidratacija sluzi. (b) Dehidracija uzrokovana suhim zrakom koji diše dovodi do povećane viskoelastičnosti sluznog sloja i imobilizira cilije, koje su pritisnute smanjenom visinom dehidriranog periciliarnog sloja.

U normalnim stanicama epitela ljudskog bronhija (NHBE) izolirane kod bolesnika s KOPB-om, ekspresija nivoa potencijala prolaznog receptora melastatin 8 (TRPM8), koji je recept za hladnoću aktivirano temperaturom ispod 27 ° C ili rashladnim sredstvima, uključujući mentol (80, 81), je reguliran (82). Nadalje, povećava se izloženost hladnom (18 ° C) ili tretmanu kultiviranih NHBE stanica mentolom MUC5AC izlučivanje na TRPM8-ovisan način (82, 83). Druga studija je ispitivala učinak temperature, vlažnosti i strujanja zraka koji oponaša disanje na izlučivanje mucina iz čovjekovih nazalnih epitelnih  stanica pomoću klime za staničnu kulturu (84). Proizvodnja mucina se povećala ispod 25 ° C, 40% RH u odnosu na 37 ° C, 80% RH. Protok zraka povećao je proizvodnju mucina ispod 25 ° C, 40% RH, ali ne pri 37 ° C, 80% RH. Ovi rezultati sugeriraju da je umanjenje MCC pod niskih temperatura i niske vlage uključivala  hipersekreciju mucina.

5.1.2. Cjelovitost epitela dišnih puteva.

Zračni putevi imaju površinu sluznice tipa I, koja je prekrivena jednoslojnim epitelijskim oblogama za obavljanje respiratornih funkcija (85). Sloj epitela dišnih putova služi kao druga linija obrane nakon sloja sluzi koja pruža fizičku prepreku unutar dišnih puteva. Neposredni popravak epitela dišnih puteva je kritičan za održavanje cjelovitosti dišnog puta. Studija koja koristi morske svinje pokazuje da se na eksperimentalno ozlijeđenim dišnim putevma površina epitela ponovno obnavlja  u roku od 8-15 h (86). Stanice epitela na rubu oštećenog područja brzo migriraju i spljošte tako da prekriju oštećenu zonu, nakon čega slijedi ponovna epitelizacija (86). Udisanje suhog zraka uzrokuje trenutni gubitak epitela dišnih puteva, odvajanje epitelnih stanica, i upala traheja zamorca (87). Nadalje, izloženost miševa kojima je na zraku oslabljen oporavak epitela u plućima nakon infekcije virusom gripa (88). Poremećaj epitela dišnih puteva  uzrokovan udisanjem suhog zraka mogao bi biti uključen u zimske epidemije određenih vrsta respiratornih virusnih infekcija.

5.1.3. Mukocilijarni klirens.

MCC služi kao ključni mehanizam za uklanjanje udisaja patogena i iritanata s površine respiratornog epitela (75). Dvostruki sloj sluzi sa različite viskoznosti  koje omogućuju učinkovit MCC (slika 4). Viskozni sloj sluznice koji je okrenut šupljini dišnih puteva zahvaća mikročestice i mikroorganizme, a vodeni donji sloj sluzi susjednom epitelu (periciliarni sloj)  koji prenosi  mnogo cililiranih stanica da pomiču mikroorganizam a sluz koja sadrži čestice prema vanjskoj strani  nosa kod miševa i prema grkljanu u ljudi, gdje se sluz i uhvaćene čestice i mikrobi gutaju ili iskašljavaju (75).

Udisati hladan zrak, koji je uvijek suh zbog ograničene vlage u zraku, uzrokuje umanjenje MCC-a. Studija o utjecaju temperature okoline na cilijarski ritam učestalost nazalnih i trahealnih cililiranih stanica izoliranih od ljudi pokazala je da mukocilijarno snaga počinje opadati kako temperatura pada ispod 20 ° C i više se ne opaža na 5 ° C (89). Otkriveno je još jedno istraživanje usmjereno na MCC pod različitim fiziološkim uvjetima da udisanje hladnog zraka usporava MCC stope kod živih pilića (83). Novija studija to je pokazala kod miševa u okruženju s niskom razinom RH (10% RH) koja smanjuje MCC u usporedbi sa 50% RH, što rezultira oštećenim virusnim klirensom nakon infekcije virusom gripe (88).  Obzirom na to da MCC ovisi o održavanju dvostrukih slojeva sluzi s dvije različite viskoznosti i osjetljiva ravnoteža osmoze, potrebna je odgovarajuća hidratacija sluzi za učinkovit transport sluzi. Treba svakako pregledati odnos između temperature i vlažnosti zraka koji se udahne i svojstava zraka.

Za sluznicu dišnih putova utvrdilo se da je 100% vlage pri temperaturi jezgre optimalni uvjet za učinkovitost mukozne funkcije i obrana dišnih putova kod ljudi (90). Dehidracija sluzi uzrokovana disanjem zraka i niska vlaga dovodi do smanjenog MCC-a. Gubitak vode sloja sluzi prelazi u periciliar

sloja, smanjuje njegovu visinu i imobilizira pritisnute cilije (75) (slika 4). Učinak vlaga na nosnom, trahijalnom i bronhijalnom MCC-u dobro je proučena na životinjama (88, 90, 91).

U ljudi je ispitan nosni MCC (92-94). Ove su studije pokazale da na nazalni MCC nije utjecao suhi zrak za disanje kod mladih zdravih osoba (92), ali mukocilijarna brzina progresivno se smanjivala kod 174 ispitanika (različite dobi i spola) kada je RH zraka za disanje smanjena sa 70% na 20% (93). Jedno je istraživanje pokazalo da na mukocilijarnu brzinu utječe alternativno jednostrano zagušenje i dekongestija nosnih šupljina izazvana nosnim ciklusom (94). Ventilacija anesteziranih bolesnika sa nezagrijanim (<37 ° C) i anestetičkim plinovima koji nisu zasićeni vodom dovodi do smanjene cilijarske aktivnosti, oštećenja stanica i na kraju stanične smrti bronha epitela (95, 96).

5.2. Inducibilni antivirusni urođeni imunitet

Urođeni imuni odgovori, izazvani kao odgovor na virusnu infekciju, pružaju kritičnu zaštitu unutar

respiratorne sluznice. Više klasa urođenih imunoloških senzora prepoznaju virusne veze

molekularne uzorke za pokretanje antivirusne signalizacije nizvodno, uključujući proizvodnju tipa

I i tipa III IFN-ovi (97). Ti IFN-ovi su ključni efektorski citokini koji signaliziraju putem kognata

receptora na susjednim stanicama da pokrenu ekspresiju stotina gena stimuliranih IFN

(ISGs). Ovi ISG djeluju u različitim fazama ciklusa replikacije virusa da induciraju antivirusno stanje

(98). Da li okolišni čimbenici utječu na domaći antivirusni urođeni imunitet prethodno nije bilo poznato. Nedavna istraživanja otkrivaju da okolišni čimbenici ovise o sezoni, poput temperature

i vlage u  zraku te mogu utjecati na imunitet domaćina protiv respiratornih virusnih infekcija (88,

99-101).

Ljudski rinovirusi, glavni uzročnici prehlade, uzrokuju bolest uglavnom zimi. U kulturi tkiva poznato je da se rinovirusi mnogo bolje razmnožavaju na 33 ° C, nego na tjelesnoj temperaturi jezgre koja se nalazi u donjim dišnim putevima (37 ° C).

Zbog čega se ovaj virus tako vješto razmnožava na nižoj temperaturi?  Studija usredotočena na

učinak temperature okoline na stanice domaćina pokazao je preferencijalnu replikaciju

rinovirusa pri 33 ° C . Tada imaju veze s neučinkovitim antivirusnim odgovorom domaćina na ovoj temperaturi (99).

Na 33 ° C, rinovirusi su pokrenuli samo nisku razinu proizvodnje IFN tipa I iz inficiranih stanica epitela dišnih putova. Nadalje, potrebno je izbacivanje ključne urođene signalne molekule virusnog senzora, MAVS  za proizvodnju IFN tipa I koji bi iz stanica domaćina spasio  ograničenu replikaciju rinovirusa pri 37 ° C.  Rezultati pokazuju da snažan antivirusni odgovor domaćina na tjelesnoj tjelesnoj temperaturi može blokirati širenje rinovirusa u donjim dišnim putovima zbog robusnog IFN odgovora domaćina. Nadalje, studija podrazumijeva da izlaganje nosa hladnijem zraku tijekom zime može omogućiti snažnu replikaciju rinovirusa. Uz proizvodnju IFN-a, naknadna studija otkrila je da i apoptoza i antivirusna ribonukleazna RNase L daju temperaturno ovisnu antivirusnu otpornost na rinovirus na više temperature (100). Ove studije kolektivno sugeriraju učinkovitu replikaciju rinovirusa na nižoj temperaturi u nosnoj šupljini pri udisanju hladnog zraka zimi kad je oslabljen imunološki odgovor domaćina. Suprotno tome, održavanje nosa toplim tijekom zime bi mogla povećati urođenu antivirusnu otpornost na virus obične prehlade.

Jedna od najpoznatijih veza između čimbenika okoliša i bolesti gripe je pad u AH. Sezonskim epidemijama smrtnosti od virusa gripe prethodi pad razine AH tijekom zimske sezone u Sjedinjenim Državama (18). Kako niski AH na otvorenom utječe na sezonske učinke epidemije gripa? Kao što je gore objašnjeno, niski AH na otvorenom vodi do niskog RH.  Odgovor na ovo  pitanje dolazi iz nedavne studije na miševima gdje su miševe izložili niskoj RH od 10-20%. Korištenje miševa unoseći funkcionalni protein miksovirusne rezistencije 1 (Mx1), ključni ISG koji ograničava gripu replikacije virusa odsutna je kod većine inbred sojeva miša (102), istraživanje je pokazalo da su Mx1 miševi smješteni u 10-20% RH podlegli infekciji virusom gripe brže od one u 50% RH. Studija je pronašla najmanje tri odvojena mehanizma koji mogu doprinijeti osjetljivosti miševa na niskoj vlažnosti.

Prvo, kao što je spomenuto gore, MCC je ozbiljno oslabljen pri niskoj vlažnosti zraka (88).

Drugo, izlaganje mehanizmima za obnovu tkiva dišnih putova s oštećenjem vlage. Treće, jedna analiza ćelija sekvenciranja RNK plućnog tkiva prikupljenog od Mxl miševa otkrila je da je izloženost

suhom zraku oštećuje globalne ISG izraze nakon intranazalne infekcije virusom gripe (88).

Upečatljiv nalaz je da je ekspresija ISG oslabljena ne samo u stanicama epitela dišnih putova, već i

unutar staničnih vrsta koje se nalaze u plućima. Kako točno suh zrak utječe na reakciju IFN-a u

respiratornom traktu je trenutno nepoznato.

5.3. Ostali urođeni mehanizmi obrane

Radi se izravno uklanjanje patogena fagocitozom ili proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) važnu ulogu kao nespecifični imunološki odgovor. Sezonsko osciliranje dnevnog svjetla modulira fiziološku aktivnost sisavaca kroz puls mliječnog melatonina (9). Izloženost sibirskih hrčaka kratkom dnevnom svjetlu (8 h) smanjila je fagocitotske aktivnosti i ROS proizvodnju granulocita i monocita u usporedbi s dugim dnevnim svjetlom (16 h) izloženost (103). Suprotno tome, kratko svjetlo je povećalo citotoksičnost prirodnih stanica. Biosinteza vitamina D također je modulirana sunčevom svjetlošću. Tijekom zimske sezone  nedostatak vitamina D  je uobičajen vjerojatno zbog nedovoljne sunčeve svjetlosti (10). In vitro kulture kostiju makrofagi iz mozga, izolirani iz miševa kojima nedostaje  vitamin D, narušavaju sazrijevanje makrofaga, proizvodnju površinskog antigena, kao i lizosomalnih enzima i proizvodnju H2O2 (104). Ti podaci kolektivno sugeriraju kratku dnevnu svjetlost kao faktor doprinosa slabljenju štetnih kiselina urođene imunološke reakcije zimi.

5.4. Prilagodljivi imunitet za virus

Prilagodljivi imunitet pruža visoko specifičnu i dugotrajnu zaštitu protiv zaraznih uzročnika. Iniciranje adaptivnog imuniteta započinje kada stanice koje prezentiraju antigene stimuliraju naivne T specifične za virus T stanice da se aktiviraju, šire i diferenciraju u efektorske T stanice koje mogu posredovati antivirusni odgovori na mjestu infekcije (105).

T folikularne pomoćne stanice su također presudne u promicanju aktivacije i diferencijacije B stanica za dobivanje odgovora na antivirusna antitijela (106).

Osim respiratornih virusnih infekcija, pojačani odgovori efektivnih T ćelija kod miševa smještenih na višoj temperaturi opisani su u kontekstu antitumorske imunosti (107, 108), kao i bolest cijepljenja prema domaćinu (GVHD) (109). Kućni miševi na višoj temperaturi (30 ° C), termoneutralnoj temperaturi za miševe, suzbijali su rast tumora u usporedbi s tipičnim temperatura ma kućišta na 22 ° C povećanjem broja CD8 + T specifičnih za antigen ćelije (107). Slijedom toga, osjetljivost na terapiju raka gušterače bila je veća kod miševa smještenih na 30 ° C, a ne na 22 ° C (108). Slično tome, transplantacija glavnog kompleksa histokompatibilnosti – neusklađene stanice koštane srži induciraju teški GVHD kod miševa smještenih na 30 ° C, dok su one smješteni na 22 ° C otporni  na napad GVHD-a danim tretmanom (109). Ova istraživanja sugeriraju da temperatura stanovanja domaćina može utjecati na adaptivne imunološke odgovore općenito i podrazumijevaju da se cjepiva trebaju dati na optimalnoj temperaturi da se potakne maksimalni imunitet.

U kontekstu infekcije respiratornim virusom, nedavno istraživanje pokazalo je da visoka temperatura okoline koja oponaša ljetni toplinski val slabi  virus  te  imunitet  kod miševa  uspijeva u borbi s virusom. (101). Studija je pokazala da izloženost miševa (36 ° C) topline smanjuje odgovor specifičan za virus CD8 + T i stvaranje antitijela nakon intranazalne infekcije virusom gripe. Ovi oslabljeni antivirusni imuni odgovori kod miševa izloženih toplini djelomično su obnovljeni dodavanjem glukoze ili kratkog lanca masnih kiselina, što sugerira na ulogu prehrane i mikrobioma u oštećenju imunološkog sustava posredovano toplinom. Prema izvješću centara za kontrolu i prevenciju bolesti, svih šest nedavnih pandemija gripa koje se javljaju u sjevernoj hemisferi tijekom 1957-2009. bili su od proljeća do ljeta (110). Uloga nenormalnih oscilacija temperature pandemije gripe postat će još važnije sa sve većim učinkom globalnog zagrijavanja i klimatskih promjena.

6. UTJECAČI OKOLIŠNI ČIMBENICI NA TOLERANU BOLESTI DO RESPIRATORNIH VIRUSA

Tolerancija na bolest je mehanizam za suzbijanje infekcija smanjenjem štetnog učinka oštećenja tkiva uzrokovana patogenima ili imunološkim reakcijama domaćina, a da ne utječu izravno na patogen teret (111). Na primjer, smrtonosne i patološke posljedice infekcije gripom kod TLR7- a kongenski miševi s nedostatkom MAVS-a tolerirani su u nedostatku kaspaze-1/11 bez utjecaja na virus (102). Ova studija otkrila je da je smrtnost infekcije gripom u odsutnosti urođene otpornosti potiče  aktiviranjem neutrofila izazvanog upalama.  Pokazano je da niska vlaga Kongenicnih miševa s niskom vlagom povećava smrtnost  nakon infekcije virusom gripe (88). Nadalje, uočena su i teška oštećenja tkiva nakon infekcije virusom gripe u plućnom tkivu miševa. Napomena, nedostatak kaspaze-1/11 spasio je od bolesti  i smrtonosnost i koja se javlja na suhom zraku gdje su obitavali zaraženi miševi. Ova istraživanja sugeriraju da su miševi izloženi uvjetima niske vlažnosti, koji imaju oslabljenu antivirusnu otpornost, može tolerirati infekciju ako nemaju  zapaljive kaspaze. Ovaj se koncept može proširiti i na druge postavke kod kojih je antivirusna urođena rezistencija oslabljena, kao što je to kod starijih odraslih osoba (112). Dakle, miješanje s upalama kaspazama može pružiti terapijski prozor za suzbijanje štetnih posljedica bolesti, kao i povećanjem tolerancije na bolest.

7. ZAKLJUČNA OPOMENA I BUDUĆE SMJERNICE

Zbog izloženosti disanju, površini sluznice nosa i dušnika, izloženosti vanjskom zraku dišnih putova  na koje utječu temperatura okoline i sadržaj vode koja se udiše  iz  zraka (74). Udisanje suhog zraka uzrokuje oštećenje epitela, oštećenje MCC-a i povećana proizvodnja  mucina (84, 87, 88). Smanjena ekspresija ISG-a i oštećenje  tkiva te i smrtnost nakon infekcije virusom gripe dokazana je kod miševa koji su bili izloženi 7 dana niskom razinom vlage 10-20% (88). Razarajući tijek bolesti nakon izloženosti suhom zraku posreduje upalom kaspaza . Udisanje hladnog okolnog zraka narušava MCC i povećava  proizvodnju mucina  (82, 83, 89). Niže temperaturne smetnje tipa I posredovane IFN i IFN neovisno o antivirusnom obrambenom mehanizmu nakon infekcije rinovirusom imaju isti učinak (99, 100). Suprotno tome, izlaganje miševa visokoj temperaturi samnjuje virusne reakcije nakon infekcije virusom gripe (101). Studije na životinjama pokazuju dramatičan učinak na okoliš stanja na svaki aspekt reakcije domaćina na respiratornu infekciju i bolest. Provođenje  studije kod djece  školske dobi i djece u vrtićima, radnicima u uredima, u vojsci pokazale su da povećanje vlage od niskog do srednjeg opsega smanjuje stopu respiratorne infekcije i čak njen izostanak (113).
Prijenos SARS-CoV-2 s čovjeka na čovjeka u Kini, počeo je u prosincu 2019. (4, 5). SARS-CoV-2 je srodnik SARS-CoV (114), koji se širio zimi 2002-2003 (6, 7). S obzirom da je ekspresija receptora i za SARS-CoV-2 i za SARS-CoV ista, čini se da je enzim za pretvorbu angiotenzina 2 (114, 115) koncentriran u maloj populaciji alveolarne stanice tipa II (116), nagađamo da bi to bilo okruženje s niskom vlagom i temperaturom koji promiču održivost SARS-CoV-2 u kapljicama i oštećenom cilijarnom klirensu i urođenoj imunološkoj obrani, na snažan pristup dubokom plućnom tkivu i brzini prijenosa između zaraženih pojedinaca. Budući da dišni putevi, na kojima se nalaze alveolarne stanice tipa I i II, nisu dostupne respiratornim kapljicama promjera većim od 5 mikrometara (45, 46), čini se vjerojatno da su barem teški slučajevi COVID-19 s virusnom pneumonijom posljedica zračenja.  Nedavno istraživanje koje je ispitivalo varijabilnost osnovnih reproduktivnih brojeva COVID-19 na razini provincije u Kini otkrilo je da iskustva nisu samo na suhom i hladnom mjestu gdje je velika virusna rasprostranjenost, ali određena mjesta sa visokim AH također imaju veći prijenos virusa unutar stanovništva (117). Precizan odnos temperature, vlage i COVID-19 postat će očitiji kako sjeverna hemisfera dosegne ljetne mjesece. Sezonske promjene okolišnih čimbenika mogu utjecati ne samo na lokalne obrambene mehanizme već i sistemske fiziološke promjene. Kućište termoneutralne temperature potencira antitumorsku imunost i pojavu GVHD-a kod miševa (107-109). Pored toga, kratko dnevno svjetlo i posljedično, pad inuniteta, odgovora na oslabljenje vitamina D (103, 104). Zaključno, kombinacija niske vlage, temperature i sunčeve svjetlosti može potaknuti oštećenje lokalnih i sistemskih mehanizama protivvirusne obrane, što dovodi do povećane osjetljivosti domaćina  na respiratorne viruse zimi (slika 5).

Brojne studije pokazuju utjecaj okolišnih čimbenika na respiratorni sustav stabilnosti virusa i brzinu prijenosa. Pored toga, nekoliko studija sada otkriva učinke okolišnih čimbenika na obranu domaćina na infekciju respiratornim virusom i na temeljne molekularne mehanizme. Kolektivno možemo početi okupljati čimbenike koji potiču širenje virusa i bolest u zimskim mjesecima zbog virusa prehlade i gripe. Međutim, ostale respiratorne virusne infekcije dostižu vrhunac u proljeće ili ljeto. Jedno od mogućih objašnjenja jest replikacijski sukob među respiratornim virusima.  Infekcije zimskim respiratornim virusima i proljetnim respiratornim virusima kod životinja mogu pružiti uvid u nepoznate mehanizme epidemije od proljeća do ljeta. Još jedno neriješeno pitanje je promatranje da i u visoko kontroliranom okruženju životinje (22,2 ° C, 50% relativne vlažnosti, kontrolirani ciklus svjetlo / tamno) koristeći isti virus, brzina prijenosa virusa gripe bila je viša kad su eksperimenti provedeni u zimi (od studenog do travnja, 58,2%) u odnosu na ljeto (od svibnja do listopada, 34,1%) (65). Dakle, osim temperature, osvjetljenja i vlage, mogu se kontrolirati i drugi okolišni čimbenici po sezonama koji doprinose većoj razini infekcije virusom gripe u zimskim mjesecima.

Slika 5

Mogući mehanizmi povećane osjetljivosti domaćina na respiratorne virusne infekcije zimi. Udisanje hladnog suhog zraka izravno utječe na sluznicu gornjih dišnih putova, smanjuje mukocilijarni klirens i povećava proizvodnju mucina. Pored toga, samo po sebi udisanje suhog zraka oštećuje epitel. Kratko dnevno svjetlo i posljedični nedostatak vitamina D izravno uklanjaju patogene. Hladan i suh zrak umanjuje lokalne antivirusne urođene imunološke reakcije nakon virusne infekcije. Skraćenice: DC, dendritička stanica; IFN, interferon; ROS, reaktivne kisikove vrste.

Kako bismo mogli koristiti ove spoznaje da spriječimo respiratorne infekcije i bolesti zimi?

Pored cjepiva i antivirusnih lijekova, nefarmaceutske intervencije za prevenciju respiratorne infekcije dobivaju pozornost. Životni stil (zdravo hranjenje, spavanje više od 7 h / dan) i higijenske ruku i tijela (pranje ruku, nošenje maski za lice) poznato je da sprečavaju prijenos, odnosno (118-121). Uz ove mjere, mogli  bi razmotriti kontrolu unutarnjeg okoliša za borbu protiv respiratornih infekcija. Takve intervencije s ovlaživačima zraka realiziraju se od 1960-ih s obećavajućim rezultatima (122-127). U novije vrijeme, istraživanje u Minnesoti otkrilo je da vlaga u predškolskim učionicama tijekom siječnja do ožujka na ∼45% RH rezultira značajnim smanjenjem ukupnog broja virusa gripe i kopije virusnog genoma pronađene u zraku i na predmetima u usporedbi s kontrolnim učionicama (128). Mnoge nefarmaceutske intervencije mogu se kombinirati sa strategijama cijepljenja za postizanje boljih prevencija respiratornih virusnih infekcija (tablica 2).
Tablica 2 . Savjeti za ograničavanje prijenosa respiratornog virusa zimi

DISCLOSURE STATEMENT:

W.J.H. is a medical consultant to Condair AG. The Iwasaki Laboratory received a gift from Condair AG.

 

ZAHVALE:

Zahvaljujemo sadašnjim i prošlim članovima laboratorija, posebice Laura Yockey, Eriko Kudo, Eric Song, Tasfia Rakib, Melissa Linehan, Huiping Dong, Patrick Wong, Ellen Foxman i našim suradnicima Robert Homer, Anna Pyle i Paul Turner zbog njihovih otkrića i doprinosa u ovom području istraživanja. Ovaj je rad podržao Howard Hughes Medical Institut, Japansko društvo za promicanje znanosti, Naito fondacija i Nacionalni institut potpore za zdravstvo. Brojke su stvorene pomoću BioRender.com. Zahvaljujemo Adrianu Aguzzi i Stephanie Taylor na znanstvenim savjetima.

IZVOR:

https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-virology-0…

https://fokusonline.eu/2020/06/generalni-direktor-who-a-napu…

LITERATURA CITIRANA:

1. Pappas G, Kiriaze IJ, Falagas ME. 2008. Insights into infectious disease in the era of Hippocrates. Int. J. Infect. Dis. 12:347–50

2. Fendrick AM, Monto AS, Nightengale B, Sarnes M. 2003. The economic burden of non-influenzarelated viral respiratory tract infection in the United States. Arch. Intern. Med. 163:487–94 3. Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, Thompson WW, Wortley PM, et al. 2007. The annual impact of seasonal influenza in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine 25:5086–96

4. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, et al. 2020. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N. Engl. J. Med. In press. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2001316

5. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. 2020. Coronavirus infections—more than just the common cold. JAMA In press. https://doi.org/10.1001/jama.2020.0757

 6. Kuiken T, Fouchier RA, Schutten M, Rimmelzwaan GF, van Amerongen G, et al. 2003. Newly discovered coronavirus as the primary cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 362:263–70

7. Peiris JS, Lai ST, Poon LL, Guan Y, Yam LY, et al. 2003. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 361:1319–25

8. Fisman D. 2012. Seasonality of viral infections: mechanisms and unknowns. Clin. Microbiol. Infect. 18:946–54

9. Dowell SF. 2001. Seasonal variation in host susceptibility and cycles of certain infectious diseases. Emerg. Infect. Dis. 7:369–74

10. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, et al. 2006. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 134:1129–40

11. Sloan C, Moore ML, Hartert T. 2011. Impact of pollution, climate, and sociodemographic factors on spatiotemporal dynamics of seasonal respiratory viruses. Clin. Transl. Sci. 4:48–54

12. Shaman J, Kohn M. 2009. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality. PNAS 106:3243–48

13. Azziz Baumgartner E, Dao CN, Nasreen S, Bhuiyan MU, Mah EMS, et al. 2012. Seasonality, timing, and climate drivers of influenza activity worldwide. J. Infect. Dis. 206:838–46

14. Tamerius J, Nelson MI, Zhou SZ, Viboud C, Miller MA, Alonso WJ. 2011. Global influenza seasonality: reconciling patterns across temperate and tropical regions. Environ. Health Perspect. 119:439–45

15. Shoji M, Katayama K, Sano K. 2011. Absolute humidity as a deterministic factor affecting seasonal influenza epidemics in Japan. Tohoku J. Exp. Med. 224:251–56

16. Peci A, Winter AL, Li Y, Gnaneshan S, Liu J, et al. 2019. Effects of absolute humidity, relative humidity, temperature, and wind speed on influenza activity in Toronto, Ontario, Canada. Appl. Environ. Microbiol. 85:e02426-18

17. Mourtzoukou EG, Falagas ME. 2007. Exposure to cold and respiratory tract infections. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 11:938–43

18. Shaman J, Pitzer VE, Viboud C, Grenfell BT, Lipsitch M. 2010. Absolute humidity and the seasonal onset of influenza in the continental United States. PLOS Biol. 8:e1000316

19. Quinn A, Shaman J. 2017. Health symptoms in relation to temperature, humidity, and self-reported perceptions of climate in New York City residential environments. Int. J. Biometeorol. 61:1209–20

20. Reynolds SJ, Black DW, Borin SS, Breuer G, Burmeister LF, et al. 2001. Indoor environmental quality in six commercial office buildings in the midwest United States. Appl. Occup. Environ. Hyg. 16:1065– 77

21. Willem L, Van Kerckhove K, Chao DL, Hens N, Beutels P. 2012. A nice day for an infection? Weather conditions and social contact patterns relevant to influenza transmission. PLOS ONE 7:e48695

22. Schweizer C, Edwards RD, Bayer-Oglesby L, Gauderman WJ, Ilacqua V, et al. 2007. Indoor time– microenvironment–activity patterns in seven regions of Europe. J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol. 17:170– 81

23. Klepeis NE, Nelson WC, Ott WR, Robinson JP, Tsang AM, et al. 2001. The National Human Activity Pattern Survey (NHAPS): a resource for assessing exposure to environmental pollutants. J. Expo. Anal. Environ. Epidemiol. 11:231–52

24. Foxman EF, Iwasaki A. 2011. Genome-virome interactions: examining the role of common viral infections in complex disease. Nat. Rev. Microbiol. 9:254–64

25. Nichols WG, Peck Campbell AJ, Boeckh M. 2008. Respiratory viruses other than influenza virus: impact and therapeutic advances. Clin. Microbiol. Rev. 21:274–90

26. Pavia AT. 2011. Viral infections of the lower respiratory tract: old viruses, new viruses, and the role of diagnosis. Clin. Infect. Dis. 52(Suppl. 4):S284–89

27. Midgley CM, Haynes AK, Baumgardner JL, Chommanard C, Demas SW, et al. 2017. Determining the seasonality of respiratory syncytial virus in the United States: the impact of increased molecular testing. J. Infect. Dis. 216:345–55

28. Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM,Mustaquim D, et al. 2018. Human coronavirus circulation in the United States 2014–2017. J. Clin. Virol. 101:52–56

29. Monto AS. 2002. Epidemiology of viral respiratory infections. Am. J. Med. 112(Suppl. 6A):4S–12S 30. Landes MB, Neil RB, McCool SS, Mason BP, Woron AM, et al. 2013. The frequency and seasonality of influenza and other respiratory viruses in Tennessee: two influenza seasons of surveillance data, 2010– 2012. Influenza Other Respir. Viruses 7:1122–27

31. Morikawa S, Kohdera U, Hosaka T, Ishii K, Akagawa S, et al. 2015. Seasonal variations of respiratory viruses and etiology of human rhinovirus infection in children. J. Clin. Virol. 73:14–19

32. Bastien N, Brandt K, Dust K, Ward D, Li Y. 2006. Human Bocavirus infection, Canada. Emerg. Infect. Dis. 12:848–50

33. Haynes AK, Fowlkes AL, Schneider E, Mutuc JD, Armstrong GL, Gerber SI. 2016. Human metapneumovirus circulation in the United States, 2008 to 2014. Pediatrics 137:e20152927

34. Abedi GR, Watson JT, Nix WA, Oberste MS, Gerber SI. 2018. Enterovirus and parechovirus surveillance—United States, 2014–2016. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 67:515–18

35. Lee WM, Lemanske RF Jr., Evans MD, Vang F, Pappas T, et al. 2012. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 186:886–91

36. Monto AS. 2002. The seasonality of rhinovirus infections and its implications for clinical recognition. Clin. Ther. 24:1987–97

37. Abedi GR, Prill MM, Langley GE, Wikswo ME, Weinberg GA, et al. 2016. Estimates of parainfluenza virus-associated hospitalizations and cost among children aged less than 5 years in the United States, 1998–2010. J. Pediatr. Infect. Dis. Soc. 5:7–13

38. Anestad G. 1982. Interference between outbreaks of respiratory syncytial virus and influenza virus infection. Lancet 1:502

 39. Linde A, Rotzen-Ostlund M, Zweygberg-Wirgart B, Rubinova S, Brytting M. 2009. Does viral interference affect spread of influenza? Euro. Surveill. 14:19354

40. Casalegno JS, Ottmann M, Duchamp MB, Escuret V, Billaud G, et al. 2010. Rhinoviruses delayed the circulation of the pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus in France. Clin. Microbiol. Infect. 16:326– 29

41. Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PCD, et al. 2019. Virus–virus interactions impact the population dynamics of influenza and the common cold. PNAS 116(52):27142–50

42. Gonzalez AJ, Ijezie EC, Balemba OB, Miura TA. 2018. Attenuation of influenza A virus disease severity by viral coinfection in a mouse model. J. Virol. 92:e00881-18

43. Chan KF, Carolan LA, Korenkov D, Druce J, McCaw J, et al. 2018. Investigating viral interference between influenza A virus and human respiratory syncytial virus in a ferret model of infection. J. Infect. Dis. 218:406–17

44. Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjornstad ON, Adler FR. 2015. Cross-immunity between strains explains the dynamical pattern of paramyxoviruses. PNAS 112:13396–400

45. Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C, Gardam M. 2007. Transmission of influenza A in human beings. Lancet Infect. Dis. 7:257–65

46. Weber TP, Stilianakis NI. 2008. Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of transmission: a critical review. J. Infect. 57:361–73

47. Lowen A, Palese P. 2009. Transmission of influenza virus in temperate zones is predominantly by aerosol, in the tropics by contact: a hypothesis. PLOS Curr. 1:RRN1002

48. Yang W,Marr LC. 2011. Dynamics of airborne influenza A viruses indoors and dependence on humidity. PLOS ONE 6:e21481

49. Yang W, Elankumaran S, Marr LC. 2012. Relationship between humidity and influenza A viability in droplets and implications for influenza’s seasonality. PLOS ONE 7:e46789

50. Yang W, Marr LC. 2012. Mechanisms by which ambient humidity may affect viruses in aerosols. Appl. Environ. Microbiol. 78:6781–88

51. Irwin CK, Yoon KJ, Wang C, Hoff SJ, Zimmerman JJ, et al. 2011. Using the systematic review methodology to evaluate factors that influence the persistence of influenza virus in environmental matrices.Appl. Environ. Microbiol. 77:1049–60

52. Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P. 2007. Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature. PLOS Pathog. 3:1470–76

53. Lowen AC, Steel J, Mubareka S, Palese P. 2008. High temperature (30 degrees C) blocks aerosol but not contact transmission of influenza virus. J. Virol. 82:5650–52

54. Gustin KM, Belser JA, Veguilla V, Zeng H, Katz JM, et al. 2015. Environmental conditions affect exhalation of H3N2 seasonal and variant influenza viruses and respiratory droplet transmission in ferrets. PLOS ONE 10:e0125874

55. Marr LC, Tang JW, Van Mullekom J, Lakdawala SS. 2019. Mechanistic insights into the effect of humidity on airborne influenza virus survival, transmission and incidence. J. R. Soc. Interface 16:20180298

56. Noti JD, Blachere FM, McMillen CM, Lindsley WG, Kashon ML, et al. 2013. High humidity leads to loss of infectious influenza virus from simulated coughs. PLOS ONE 8:e57485

57. Harper GJ. 1961. Airborne micro-organisms: survival tests with four viruses. Epidemiol. Infect. 59:479–86

 58. Miller WS, Artenstein MS. 1967. Aerosol stability of three acute respiratory disease viruses. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125:222–27

59. Ijaz MK, Brunner AH, Sattar SA, Nair RC, Johnson-Lussenburg CM. 1985. Survival characteristics of airborne human coronavirus 229E. J. Gen. Virol. 66(12):2743–48

60. Rechsteiner J. 1969. Inactivation of respiratory syncytial virus in air. Antonie Van Leeuwenhoek 35:238

61. Karim YG, Ijaz MK, Sattar SA, Johnson-Lussenburg CM. 1985. Effect of relative humidity on the airborne survival of rhinovirus-14. Can. J. Microbiol. 31:1058–61

62. Hemmes JH,Winkler KC, Kool SM. 1960. Virus survival as a seasonal factor in influenza and polimyelitis. Nature 188:430–31

63. Polozov IV, Bezrukov L, Gawrisch K, Zimmerberg J. 2008. Progressive ordering with decreasing temperature of the phospholipids of influenza virus. Nat. Chem. Biol. 4:248–55

64. Schulman JL, Kilbourne ED. 1963. Experimental transmission of influenza virus infection in mice. I. The period of transmissibility. J. Exp. Med. 118:257–66

65. Schulman JL, Kilbourne ED. 1963. Experimental transmission of influenza virus infection in mice. II. Some factors affecting the incidence of transmitted infection. J. Exp. Med. 118:267–75

66. Herlocher ML, Elias S, Truscon R, Harrison S, Mindell D, et al. 2001. Ferrets as a transmission model for influenza: sequence changes in HA1 of type A (H3N2) virus. J. Infect. Dis. 184:542–46

67. Lowen AC, Mubareka S, Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Palese P. 2006. The guinea pig as a transmission model for human influenza viruses. PNAS 103:9988–92

68. Belser JA, Katz JM, Tumpey TM. 2011. The ferret as a model organism to study influenza A virus infection. Dis. Model. Mech. 4:575–79

69. Schulman JL, Kilbourne ED. 1962. Airborne transmission of influenza virus infection in mice. Nature 195:1129–30

70. Lester W Jr. 1948. The influence of relative humidity on the infectivity of air-borne influenza A virus, PR8 strain. J. Exp. Med. 88:361–68

71. Van Hoeven N, Belser JA, Szretter KJ, Zeng H, Staeheli P, et al. 2009. Pathogenesis of 1918 pandemic and H5N1 influenza virus infections in a guinea pig model: antiviral potential of exogenous alpha interferon to reduce virus shedding. J. Virol. 83:2851–61

72. Steel J, Palese P, Lowen AC. 2011. Transmission of a 2009 pandemic influenza virus shows a sensitivity to temperature and humidity similar to that of an H3N2 seasonal strain. J. Virol. 85:1400–2 73. Iwasaki A, Foxman EF, Molony RD. 2017. Early local immune defences in the respiratory tract. Nat. Rev. Immunol. 17:7–20

74. Fokkens WJ, Scheeren RA. 2000. Upper airway defence mechanisms. Paediatr. Respir. Rev. 1:336–41

75. Bustamante-Marin XM, Ostrowski LE. 2017. Cilia and mucociliary clearance. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 9:a028241

76. Hamed R, Fiegel J. 2014. Synthetic tracheal mucus with native rheological and surface tension properties. J. Biomed. Mater. Res. A 102:1788–98

77. Thornton DJ, Gray T, Nettesheim P, Howard M, Koo JS, Sheehan JK. 2000. Characterization of mucins from cultured normal human tracheobronchial epithelial cells. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 278:L1118–28

78. Tian PW, Wen FQ. 2015. Clinical significance of airway mucus hypersecretion in chronic obstructive pulmonary disease. J. Transl. Int. Med. 3:89–92

79. Donaldson GC, Seemungal T, Jeffries DJ, Wedzicha JA. 1999. Effect of temperature on lung function and symptoms in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 13:844–49

80. McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. 2002. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 416:52–58

81. Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, et al. 2002. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 108:705–15

82. Li M, Li Q, Yang G, Kolosov VP, Perelman JM, Zhou XD. 2011. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 128:626–34

83. Baetjer AM. 1967. Effect of ambient temperature and vapor pressure on cilia-mucus clearance rate. J. Appl. Physiol. 23:498–504

84. Even-Tzur N, Zaretsky U, Grinberg O, Davidovich T, Kloog Y, et al. 2010. Climate chamber for environmentally controlled laboratory airflow experiments. Technol. Health Care 18:157–63

85. Iwasaki A. 2007. Mucosal dendritic cells. Annu. Rev. Immunol. 25:381–418

86. Erjefalt JS, Erjefalt I, Sundler F, Persson CG. 1995. In vivo restitution of airway epithelium. Cell Tissue Res. 281:305–16 87. Barbet JP, Chauveau M, Labbe S, Lockhart A. 1988. Breathing dry air causes acute epithelial damage and inflammation of the guinea pig trachea. J. Appl. Physiol. 64:1851–57

88. Kudo E, Song E, Yockey LJ, Rakib T, Wong PW, et al. 2019. Low ambient humidity impairs barrier function and innate resistance against influenza infection. PNAS 116:10905–10

89. Clary-Meinesz CF, Cosson J,Huitorel P, Blaive B. 1992. Temperature effect on the ciliary beat frequency of human nasal and tracheal ciliated cells. Biol. Cell 76:335–38

90. Williams R, Rankin N, Smith T, Galler D, Seakins P. 1996. Relationship between the humidity and temperature of inspired gas and the function of the airway mucosa. Crit. Care Med. 24:1920–29

91. Rogers TD, Ostrowski LE, Livraghi-Butrico A, Button B, Grubb BR. 2018. Mucociliary clearance in mice measured by tracking trans-tracheal fluorescence of nasally aerosolized beads. Sci. Rep. 8:14744

92. Andersen I, Lundqvist GR, Jensen PL, Proctor DF. 1974. Human response to 78-hour exposure to dry air. Arch. Environ. Health 29:319–24

93. Ewert G. 1965. On the mucus flow rate in the human nose. Acta Otolaryngol. Suppl. 200:SUPPL-200

94. Soane RJ, Carney AS, Jones NS, Frier M, Perkins AC, et al. 2001. The effect of the nasal cycle on mucociliary clearance. Clin. Otolaryngol. Allied Sci. 26:9–15

95. Seo H, Kim SH, Choi JH, Hong JY, Hwang JH. 2014. Effect of heated humidified ventilation on bronchial mucus transport velocity in general anaesthesia: a randomized trial. J. Int.Med. Res. 42:1222–31

96. Chalon J, Loew DA, Malebranche J. 1972. Effects of dry anesthetic gases on tracheobronchial ciliated epithelium. Anesthesiology 37:338–43

97. Iwasaki A, Medzhitov R. 2010. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science 327:291–95

98. Ivashkiv LB, Donlin LT. 2014. Regulation of type I interferon responses. Nat. Rev. Immunol. 14:36–49

99. Foxman EF, Storer JA, Fitzgerald ME, Wasik BR, Hou L, et al. 2015. Temperature-dependent innate defense against the common cold virus limits viral replication at warm temperature in mouse airway cells. PNAS 112:827–32

100. Foxman EF, Storer JA, Vanaja K, Levchenko A, Iwasaki A. 2016. Two interferon-independent doublestranded RNA-induced host defense strategies suppress the common cold virus at warm temperature. PNAS 113:8496–501

101. Moriyama M, Ichinohe T. 2019. High ambient temperature dampens adaptive immune responses to influenza A virus infection. PNAS 116:3118–25

102. Pillai PS, Molony RD, Martinod K, Dong H, Pang IK, et al. 2016. Mx1 reveals innate pathways to antiviral resistance and lethal influenza disease. Science 352:463–66

103. Yellon SM, Fagoaga OR, Nehlsen-Cannarella SL. 1999. Influence of photoperiod on immune cell functions in the male Siberian hamster. Am. J. Physiol. 276:R97–102

104. Abu-Amer Y, Bar-Shavit Z. 1993. Impaired bone marrow-derived macrophage differentiation in vitamin D deficiency. Cell Immunol. 151:356–68

105. Braciale TJ, Sun J, Kim TS. 2012. Regulating the adaptive immune response to respiratory virus infection. Nat. Rev. Immunol. 12:295–305

106. Vinuesa CG, Linterman MA, Yu D, MacLennan IC. 2016. Follicular helper T cells. Annu. Rev. Immunol. 34:335–68

107. Kokolus KM, Capitano ML, Lee CT, Eng JW, Waight JD, et al. 2013. Baseline tumor growth and immune control in laboratory mice are significantly influenced by subthermoneutral housing temperature. PNAS 110:20176–81

108. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, Pitoniak R, Utley A, et al. 2015. Housing temperature-induced stress drives therapeutic resistance in murine tumour models through β2-adrenergic receptor activation. Nat. Commun. 6:6426

109. Leigh ND, Kokolus KM, O’Neill RE, Du W, Eng JW, et al. 2015. Housing temperature-induced stress is suppressing murine graft-versus-host disease through β2-adrenergic receptor signaling. J. Immunol. 195:5045–54

110. Fox SJ, Miller JC, Meyers LA. 2017. Seasonality in risk of pandemic influenza emergence. PLOS Comput. Biol. 13:e1005749

111. Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. 2012. Disease tolerance as a defense strategy. Science 335:936– 41

112. Molony RD, Nguyen JT, Kong Y, Montgomery RR, Shaw AC, Iwasaki A. 2017. Aging impairs both primary and secondary RIG-I signaling for interferon induction in human monocytes. Sci. Signal. 10:eaan2392

113. Arundel AV, Sterling EM, Biggin JH, Sterling TD. 1986. Indirect health effects of relative humidity in indoor environments. Environ. Health Perspect. 65:351–61

114. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, et al. 2020. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv 2020.01.22.914952. https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952

115. Letko M, Munster V. 2020. Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B βcoronaviruses, including 2019-nCoV. bioRxiv 2020.01.22.915660. https://doi.org/10.1101/2020.01. 22.915660

116. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. 2020. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv 2020.01.26.919985. https://doi.org/10. 1101/2020.01.26.919985

117. Luo W,Majumder MS, Liu D, Poirier C,Mandl KD, et al. 2020. The role of absolute humidity on transmission rates of the COVID-19 outbreak. medRxiv 2020.02.12.20022467. https://doi.org/10.1101/ 2020.02.12.20022467

118. Rondanelli M, Miccono A, Lamburghini S, Avanzato I, Riva A, et al. 2018. Self-care for common colds: the pivotal role of vitamin D, vitamin C, zinc, and echinacea in three main immune interactive clusters (physical barriers, innate and adaptive immunity) involved during an episode of common colds— practical advice on dosages and on the time to take these nutrients/botanicals in order to prevent or treat common colds. Evid. Based Complement Alternat. Med. 2018:5813095

119. Besedovsky L, Lange T, Haack M. 2019. The sleep-immune crosstalk in health and disease. Physiol. Rev. 99:1325–80

120. Lee BY, Shah M. 2012. Prevention of influenza in healthy children.Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 10:1139– 52

121. Warren-Gash C, Fragaszy E, Hayward AC. 2013. Hand hygiene to reduce community transmission of influenza and acute respiratory tract infection: a systematic review. Influenza Other Respir. Viruses 7:738– 49

122. Ritzel G. 1966. Sozialmedizinische Erhebungen zur Pathogenese und Prophylaxe von Erkältungskrankheiten. Int. J. Public Health 11:9–16

123. Sale CS. 1972. Humidification to reduce respiratory illnesses in nursery school children. South Med. J. 65:882–85

124. Green GH. 1974. The effect of indoor relative humidity on absenteeism and colds in schools. ASHRAE Trans. 80:131–41

125. Green GH. 1985. Indoor relative humidities in winter and the related absenteeism. ASHRAE Trans. 91:643–56

126. Green GH. 1982. The positive and negative effects of building humidification.ASHRAE Trans. 88:1049– 61

127. Gelperin A. 1973. Humidification and upper respiratory infection incidence. Heating, Piping, Air Conditioning 45:77–78

128. Reiman JM, Das B, Sindberg GM, Urban MD, Hammerlund MEM, et al. 2018. Humidity as a nonpharmaceutical intervention for influenza A. PLOS ONE 13:e0204337