mr.sc. Arna Šebalj – znanstvene vijesti
Nakon gotovo dvije godine borbe s “nevidljivim neprijateljem” i suzbijanja pandemije tzv. bolesti covid-19 i virusa SARS-CoV-2 Hrvatska se našla na visokom mjestu u Europi i svijetu po smrtnosti od covida. Od 31 europsku zemlju Hrvatska je na 4. mjestu sa više od 3600 umrlih na milijun stanovnika, a te brojke je stavljaju i u svjetski vrh. Umrlo je 1,46% oboljelih.
Koji su uzroci ovog evidentnog neuspjeha u liječenju te nespecifične virusne bolesti?
Da li ćemo vječno svaljivati krivicu na ljude da neodgovorno izbjegavaju primjenjivati epidemiološke mjere, da odbijaju primiti tzv. cjepivo protiv covida 19, da bez ikakvog razloga ne vjeruju medicini i liječnicima, optuživati djecu da su asimptomatski superširitelji virusa i opterećivati njihovu savjest sa djedama i bakama koji će u agoniji umirati na respiratoru?
Ili ćemo konačno početi analizirati kakve su smjernice liječenja covida dane liječnicima od primarne zdravstvene zaštite do bolničkih covid odjela, što smo od njih dobili i što možemo očekivati od njih i u budućnosti?
U Hrvatskoj postoji povjerenstvo koje sastavlja službene smjernice za liječenje bolesti covid 19. Sastavljeno je od vrlo uglednih liječnika, uglavnom infektologa, pročelnika infektoloških klinika širom Hrvatske, i oni svojim preporukama izričito obvezuju sve liječnike da slijede dane preporuke.
U sastavljanju smjernica polaze od osnovnih postavki u kojima tvrde da trenutno nema dovoljno dokaza utemeljenih na randomiziranim kontroliranim kliničkim studijama o učinkovitim i sigurnim lijekovima ili kombinaciji lijekova za liječenje bolesti COV-19.
Daju prednost terapijskoj i/ili profilaktičkoj primjeni lijeka u sklopu kliničkog istraživanja ukoliko ono postoji, umjesto tzv. off-label primjene nekog antivirusnog ili imunomodulacijskog lijeka.
Držeći se isključivo onoga što oni smatraju uvjerljivim dokazima i preporukama međunarodnih relevantnih institucija daju preporuke po kojima ranog, vanbolničkog liječenja simptomatskih bolesnika s covidom koje bi započelo nakon pozitivnog testa uopće nema (osim simptomatskog). Prema uputama povjerenstva covid se smije početi liječiti tek kada zbog otežanog disanja i lošeg općeg stanja bolesnik više nema drugog izbora nego otići na liječenje u bolnicu.
A u bolnici je, zbog respiracijske insuficijencije i narušenog općeg stanja, za mnoge bolesnike, osobito u kasnijoj životnoj dobi i sa komorbiditetima, kasno. Usprkos činjenici da su im na raspolaganju lijekovi koje ovo ugledno povjerenstvo smatra jedinom i najboljom mogućom terapijom koja im se u ovom trenutku može ponuditi.
Antivirusni lijek izabora je Remdesivir, premda pokazuje tek “moguću korist” u liječenju covida. To je lijek razvijen u Gilead Sciences kroz suradnju Instituta za medicinska istraživanja infektivnih bolesti vojske SAD-a te CDC-a (Center for Disease Control).
Istraživali su se mogući lijekovi protiv RNA virusa, smatrajući da će upravo oni (osobito nakon epidemije SARS virusa u 2003.), biti potencijalni uzročnici nove svjetske pandemije. Remdesivir navodno in vitro sprječava umnožavanje virusa inhibirajući njegov enzim RNA polimerazu. Nažalost, istraživanja na ljudima u liječenju virusnih bolesti, ebole ili tzv. bolesti covid 19 nisu dokazala njegovu terapijsku učinkovitost, a niti sigurnost. Naše povjerenstvo je svjesno toga jer u smjernicama ističu da Remdesivir pokazuje tek “moguću korist” i da se ne zna da li je bolje provoditi terapiju 5 ili 10 dana.
Pa ipak, u proljeće 2020. je Remdesivir u državama članicama EU postao dostupan kroz klinička ispitivanja te u sklopu milosrdnog davanja lijekova. Milosrdno davanje lijekova je postupak kojim se omogućuje dostupnost lijeka koji se tek ispituje i nema odobrenje za stavljanje u promet, a namijenjen je bolesnicima koji boluju od kroničnih, ozbiljnih ili životno ugrožavajućih bolesti za koje ne postoji dostupno liječenje već odobrenim lijekovima za tu bolest. Drugim riječima Remdesivir se daje iz milosrđa teškim bolesnicima kojima se nema ništa drugo, među odobrenim lijekovima, za dati što bi im moglo pomoći. Umjesto tzv. off-label primjene nekog antivirusnog ili imunomodulacijskog lijeka, prednost se daje terapijskoj i/ili profilaktičkoj primjeni lijeka u sklopu kliničkog istraživanja ukoliko ono postoji. Off-label primjena lijeka znači primjena lijeka za bolest za koju inače nije namijenjen.
Na području EU je Remdesivir lijek s uvjetnom dozvolom a, još nekoliko godina, i pod dodatnim praćenjem (označen je crnim trokutom s vrhom prema dolje). Svrha dodatnog praćenja (koje traje obično 5 godina ili dok se ne odluči drugačije) je da ustanove i liječnici koji koriste takve dodatno praćene lijekove, bez izuzetka, uredno prijavljuju, sve opažene nuspojave i posljedice primanja tog lijeka kako bi se u budućnosti mogla procijeniti njegova sigurnost i omjer koristi i štete od tog lijeka.
Učinkovitost Remdesivira je ispitivana na epidemiji ebole u Africi (Kongo) 2018. Rezultati nisu bili dobri. Od četiri skupine ispitanika, skupina koja je primala Remdesivir (u usporedbi sa ostale tri grupe koje su primale monoklonska antitijela) je imala najveću smrtnost (čak 53%), stoga je Remdesivir ukinut prije kraja te studije. Nakon što se krajem 2019. i u 2020.g pojavio covid19, ispitivanja učinkovitosti remdesivira u liječenju covida su se pokrenula, prvo u Kini a uskoro i u ostatku svijeta. U Kini upće nisu bili impresionirani učinkovitošću Remdesivira, zaključak je bio da nema statistički značajnog poboljšanja kliničkog ishoda. Ostale studije su također pokazale skromnu korist od primjene Remdesivira u liječenju covida jer u većim studijama nije značajnije poboljšano preživljavanje teško bolesnih na mehaničkoj ventilaciji. U ACTT-1 studiji kod oboljelih se uz primjenu Remdesivira u prosjeku smanjilo vrijeme oporavka za cca 5 dana, a najveće smanjenje mortaliteta je bilo u skupini bolesnika na niskom protoku kisika. To je ujedno i najimpresivniji rezultat koji se može pripisati Ramdesiviru. U toj studiji u grupi bolesnika na mehaničkoj ventilaciji nije bio smanjen mortalitet. Nakon 29 dana je ukupni mortalitet liječenih sa Remdesivirom je bio 11,6 %, a u placebo skupini 15,4 %. Ostale studije nisu pokazale značajniju korist od primjene remdesivira. Nakon meta-analize 4 veće randomizirane kliničke studije (The WHO Solidarity Trial) i zaključka o nedostatku dokaza o koristi primjene Remdesivira, a i zbog visoke cijene lijeka, Svjetska Zdravstvena Organizacija je u jesen 2020. iz svojih preporuka o liječenju covida izostavila Remdesivir. Meta-analiza je pokazala da niti jedan od ispitivanih lijekova (Remdesivir, Hidroksiklorokin, Interferon i Lopinavir u kombinaciji sa Ritonavirom) nije dao statistički značajan doprinos smanjenju mortaliteta od covida.
Toksičnost remdesivira je poznata. Od nuspojava je prisutna hepatotoksičnost (porast transaminaza što je znak oštećenja jetre kod oko 40% bolesnika), produljeno protrombinsko vrijeme (povećana sklonost krvarenju), pojava srčanih smetnji (osobito kod srčanih bolesnika), najviše sinus bradikardije (Remdesivir, kao analog adenozina, može usporiti provođenje kroz atrioventrikularni čvor), nastanak aritmija i promjena u EKG-u (FA, promjene T vala, smetnje provođenja, produljenje QT intervala), hipotenzija. Smetnje su obično reverzibilne pod uvjetom da se remdesivir prestane davati. U jednoj studiji se spominje da je remdesivir čak više kardiotoksičan od klorokina. Opaženo je i nefrotoksično djelovanje remdesivira. U jednoj studiji je ustanovljena 20 puta veća šansa (OR=20,3) da nastupi akutno zatajenje bubrega kod liječenih remdesivirom u usporedbi sa liječenjem hidroksiklorokinom, tocilizumabom i lopinavirom/ritonavirom. Javlja se i nekroza tubula, porast kreatinina, smanjena glomerularna filtracija, potreba za uvođenjem dijalize.
Po službenim preporukama se Remdesivir ukida tek kada ALT (jetreni enzim, pokazatelj oštećenja jetre) ne poraste na 10x veću vrijednost od gornje granice normale, a klirens kreatinina na padne na 30 mL/min, nastupi multiorgansko zatajenje i/ili stanje šoka. (Ilustracije radi, vrijednosti kreatinina ovise o dobi, spolu i tjelesnoj težini. Normalne vrijednosti klirensa kreatinina za muškarce su 100 – 150 ml/min, a za žene 85 – 125 ml/min. Dijaliza se pokreće kada klirens kreatinina padne na 15 ml/min, kod dijabetičara, odnosno na 10ml/min kod nedijabetičara). Može se davati djeci od 3,5 kg tjelesne težine (novorođenčadi), usprkos upitnom sigurnosnom profilu.
U prosincu 2021. je Gilead objavio da je Europska komisija proširila indikaciju Remdesivira i za odrasle pacijente koji ne primaju kisik (kojima se još nije razvila zaduha) a za koje postoji rizik da se razvije teški oblik bolesti covida. Da li to znači da teoretski svatko sa pozitivnim brzim antigenim testom može biti potencijalni kandidat za Remdesivir ako ima dijabetes, hipertenziju, pretilost ili je napunio određeni broj godina?
Vratimo se još malo na Hidroksiklorokin. Još 2005. je izašla studija o Hidroksiklorokinu kao antivirusnom lijeku koji može i snažno inhibirati infekciju SARS koronavirusom. U Hrvatskim smjernicama od 24. 4. 2020. su uz Remdesivir bili uvršteni i Hidroksiklorokin i Klorokin-fosfat iako se naglašava: “Do trenutka pisanja ovih smjernica nema dokaza o učinkovitosti ni jednog od korištenih lijekova u liječenju COV-19”.
Nekoliko tjedana kasnije su Klorokin i Hidroksiklorokin ocrnjeni zbog navodne kardiotoksičnosti, izazivanja aritmije i promjena na EKG-u. Uskoro se shvatilo da su u studiji doze tih lijekova bile znatno više od preporučenih. Ipak, Hidroksiklorokin se nije vratio u smjernice, za razliku od Remdesivira koji je uz svi svoju toksičnost ostao neprikosnoveno sredstvo koje se daje u bolesti covida širom svijeta.
Vlada RH je ovlastila Alemku Markotić za potpisivanje Okvirnog ugovora o nabavi lijeka Veklury (Remdesivir). Do 31.10.2021. je potrošeno 50000 doza. Za sve države članice koje su se uključile u postupak zajedničke nabave je cijena 345 EUR po dozi (bočici) lijeka. Za studeni i prosinac je naručeno još 10000 doza.
Lijek Veklury (Remdesivir) je jedini antivirusni lijek koji je od Europske komisije na prijedlog Europske agencije za lijekove registriran za liječenje bolesti COV-19 u odraslih i adolescenata s upalom pluća kojima je potrebna terapija kisikom. Europska agencija za lijekove je 21. svibnja 2021. godine preporučila obnovu uvjetnog odobrenja za stavljanje lijeka Veklury (Remdesivir) u promet, te je temeljem ocjene novih podataka dostavljanih u sklopu postupka obnove odobrenja zaključila da koristi lijeka Veklury (Remdesivir) i dalje nadmašuju rizike njegove primjene.
Kada se uspoređuju smjernice za liječenje covida raznih država po svijetu vidi se da su dosta slične. Nema ranog liječenja i neizostavni lijek za liječenje covida je, naravno, Remdesivir.
Postavlja se pitanje da li bi sastavljači (ili pak samo prepisivači?) smjernica za liječenje covida tako liječili sebe, nekog svog, ili politički istaknute moćnike? Pij paracetamol da se spusti temperatura i prati da li se razvije zaduha? Ili bi u samom početku posegnuli za onim lijekovima za koje je poznato da u ranoj fazi bolesti puno učinkovitije suzbijaju respiratornu virusnu bolest nego paracetamol? Da li možda koriste određene vitamine i minerale za koje je poznato da igraju važnu ulogu u prevenciji virusne infekcije?
Jedna od članica povjerenstva (prof. prim. dr. sc. Ljiljana Perić), ističe važnost vitamina D u prevenciji covida, kao i povećanih doza vitamina C kojeg je i sama uzimala kada je oboljela od covida.
Očito je da postoji spoznaja o važnosti vitamina, pa ipak, zašto nitko od njih to nije stavio u smjernice?
Zašto je to tako i tko je za to odgovoran?
Zar obični pacijenti ne zaslužuju cjelovitu informaciju i o nutritivnoj prevenciji zaraznih virusnih bolesti, što je sigurno važno barem koliko i pranje ruku i nošenje maski?
Zašto nemaju pravo da ih se pravovremeno liječi i prije nego što se razviju smetnje s disanjem, opća klonulost i slabost?
Da li je izostanak ranog liječenja i korištenje slabo učinkovitih, i potencijalno štetnih lijekova kao što je Remdesivir savjesno liječenje?
Da li je etično sastavljanjem, odnosno prepisivanjem tako važnih smjesnica pogodovati interesima farmaceutske industrije i njihovim neučinkovitim i opasnim lijekovima koji u normalnim okolnostima, bez proglašenja pandemije, nikada ne bi zadovoljili potrebne kriterije o učinkovitosti i sigurnosti za redovno registriranje i odobravanje lijeka i pri tome zanemariti i ugroziti zdravlje i život ljudi?
Da li se Remdesivir daje oboljelima od covida uz informirani pristanak koji će informirati o stvarnoj učinkovitosti i mogućem oštećenju jetre, bubrega, srca?
Da li su pacijenti upoznati da im se daje, u sklopu milosrdnog liječenja, uvjetno odobreni lijek koji je pod posebnim praćenjem?
Može li se proslijediti na uvid pismeni obrazac koji se pacijentu daje prilikom informiranog pristanka?
Da li je u Hrvatskoj dopuštena off-label primjena lijeka za liječenje covida a koji nije izričito naveden u smjernicama za liječenje covida?
Da li zbog off-label primjene lijeka liječnik treba izgubiti licencu?
Hrvatska je po broju umrlih od covida na vrhu i u Europi i u svijetu (trenutno 3655 na 1 milijun stanovnika!). U RH je u 2021. umrlo 63610 ljudi, što je za oko 6500 ljudi više nego 2020. Nije li krajnje vrijeme da se poduzme pravovremeno liječenje covida puno jeftinijim, manje toksičnim i neusporedivo učinkovitijim lijekovima koji su se pokazali dobrima u suzbijanju covida 19?
Iskustva iz Japana su dobra s takvim pristupom.
Da li su smjernice obvezujuće za liječnike ili su samo “preporuke” koje se mogu ali i ne trebaju slijediti, jer se ističe da su se “obvezni pridržavati svi zdravstveni radnici u Republici Hrvatskoj”.
Da li prednost ima savjesno liječenje ili poslušnost smjernicama?
Da li liječnici moraju čekati da bolest napreduje da bi započeli liječenje?
U Italiji je došlo do sudskog spora zbog smjernica koje su skrivile smrt mnogih ljudi zbog izostanka ranog liječenja. Sud je ministarstvo zdravstva proglasio krivim za loše smjernice. Oni su se žalili da te preporuke za nikoga nisu obvezujuće pa bi viši sud dosudio da nisu krivi i da su smjernice bile samo preporuke.
Citiram ulomak iz Zahtjeva upućenog članovima Povjerenstva:
„Pozivajući se na Zakon o pristupu informacijama tražimo pismeno očitovanje svih članova povjerenstva na postavljena pitanja (i tražimo da se uvede rano liječenje covida onim lijekom koji je do sada u tome dao najbolje rezultate a čije ime nećemo spominjati jer Hrvatska liječnička komora ide toliko daleko da želi oduzeti licencu liječnicima koji ga spominju, koji bi ga koristili, a mediji se izruguju da je to antiparazitni lijek za konje).
Gilead Sciences i Europska komisija, u ime država članica sudionica potpisale su 7. listopada 2021.ugovor, a Vlada je ovlastila ravnateljicu Klinike za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević” dr. Alemka Markotić da ugovor o provedbi Okvirnog ugovora potpiše u ime Republike Hrvatske.
U zajedničkom postupku za nabavu lijeka, kao član Posebnog upravljačkog odbora za nabavu lijeka imenovan je doc. dr. sc. Rok Čivljak. Vrlo zanimljivo!
Za neku buduću temu.
Lijek se na temelju Posebnog ugovora naručuje za potrebe svih bolnica u Republici Hrvatskoj u kojima se liječe pacijenti oboljeli od tzv. bolesti COVID-19 kojima je potreban dodatni kisik.
Procijenjeni iznos koji je potrebno osigurati u 2020. godini iznosi u prosjeku 15.000 doza s cijenom jedne doze lijeka od 2.625 kn po dozi (bez PDV-a). U ukupnom iznosu od 39.375.000 kn (bez PDV-a) odnosno 41.343.750 kn s PDV-om u 2020.godini. Koliko smo potrošili do danas tog sad već dokazano po život opasnog lijeka nitko nezna? Koliko je građana zbog njega napustilo ovaj svijet?
Ni to nitko ne zna jer evidencije i statistika nema?
Dokle će diletanti u medicini, obični profiteri i slugani odlučivati o našim životima, točnije, voditi građane – sasvim svjesni svih posljedica – u smrt?
Ovaj zločin protiv čovječnosti i genocid reguliran je člankom 90. toč. (1), st. 2, 6, 8 i 11 Kaznenog zakona Republike Hrvatske (u daljnjem tekstu: KZ), (2) Zakonom o potvrđivanju Rimskog statuta Međunarodnoga kaznenog suda, čl. 6 (genocid) st. (b) i (c) te čl. 7. (zločin protiv čovječnosti) toč. (1) st. (b), (c), (e) i (k) Zakona o potvrđivanju Rimskog statuta Međunarodnog kaznenog suda, koji je Sabor Republike Hrvatske donio 28. ožujka 2001. (NN 5/2001). Kao međunarodni ugovor, isti se primjenjuje izravno, u skladu s Ustavom Republike Hrvatske.
Zahvaljujem se na pomoći našim znanstvenicima i ekspertima.
Izvori:
- Bryan Ardis od 2h14min do 3h20min
https://odysee.com/@GrandJury:f/Grand-Jury-Day-3-en-online:7
https://www.youtube.com/watch?v=mUdQpFyF2G8
https://www.youtube.com/watch?v=k_pgCbapTrc
https://www.ncbi.nlms.nih.gov/pmc/articles/PMC7202249/
Ispitivanje Remdesivira u liječenju ebole, Kongo, Afrika
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32423584/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32423584/
Dokument Vlade o nabavi lijeka Veklury (Remdesivir)
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-provides-recommendations-compassionate-use-remdesivir-covid-19
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30568-3/fulltext
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury#authorisation-details-section
https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-12-07.htm
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00712-1/fulltext
https://joppp.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40545-020-00258-8
Kardiotoksičnost Remdesivira
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8511861/
Klorokin je snažni inhibitor infekcije SARS corona virusom, te širenja infekcije
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232869/
Remdesivir i akutno zatajenje bubrega
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33340409/
Izv.prof. dr. sc. Ivan Puljiz, slušati pred kraj i zanemariti što piše
https://www.facebook.com/watch/?v=204568925217133
Statistika umiranja
https://www.statista.com/statistics/1104709/coronavirus-deaths-worldwide-per-million-inhabitants/
https://www.statista.com/statistics/1111779/coronavirus-death-rate-europe-by-country/
Smjernice za liječenje covida
https://hdib.hr/wp-content/uploads/2020/04/Klini%C4%8Dko-zbrinjavanje-pacijenata-s-COVID-19.pdf
(Zanimljivo je kako se ekipa koja sastavlja smjernice u početku u potpunosti promijenila.Dr. Davorka Dušek, koja je u travnju 2020. sudjelovala u sastavljanju smjernica, je krajem te godine počinila suicid.)
Primjera radi, smjernice susjednih zemalja
https://www.gov.me/clanak/covid-19-bolnicko-lijecenje
