Kako nikotin može spriječiti oluju citokina u plućima i spriječiti ili ublažiti ozbiljnost infekcije COVID-19?
Autori
Dr. Malgorzata Kloc (klinika Krakow), Dr. Rafik M. Ghobrial ( Houston) i Jacek Z Kubiak (IGDR, CNRS)
Statistička istraživanja pacijenata oboljelih od COVID-19 pokazuju, protivno uobičajenoj logici, da su ljudi koji puše manje skloni infekciji i/ili pokazuju manje teške respiratorne simptome od nepušača. Ovo sugerira da bi nikotin mogao imati određeni preventivni ili modulacijski učinak na upalni odgovor u plućima. Budući da je poznato da odgovor i razrješenje infekcije SARS-CoV-2 uglavnom ovisi o plućnim makrofagima, raspravljamo o nedavnim znanstvenim otkrićima koja mogu objasniti zašto i kako nikotin može modulirati odgovor plućnih makrofaga tijekom infekcije COVID-19 .
Studije i klinička promatranja pacijenata s COVID-19 pokazuju da su glavna meta SARS-CoV-2, pozitivnog lanca RNA virusa koji uzrokuje COVID-19, pluća . Unatoč tome, anegdotska opažanja i, relativno ograničenog opsega, statistička istraživanja pacijenata pozitivnih na COVID-19 u Francuskoj i Kini sugeriraju da su ljudi koji puše češće asimptomatski ili pokazuju manje teške respiratorne simptome od nepušača koji često razvijaju sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) . Čini se da su ova opažanja proturječna zdravom razumu jer je oštećena funkcija pluća (na primjer različiti stupnjevi emfizema) kod pušača trebalo bi ih učiniti više, a ne manje, ranjivima na respiratorne posljedice napada virusa. Kako bismo objasnili ove nalaze, moramo pregledati pouzdane, objavljene znanstvene podatke o mehanizmima koji leže u pozadini respiratornog odgovora na infekciju SARS-CoV-2 i mogućim razlozima za modulatorne učinke nikotina na upalu pluća povezanu s COVID-19.
Statistička istraživanja pacijenata oboljelih od COVID-19 pokazuju, protivno uobičajenoj logici, da su ljudi koji puše manje skloni infekciji i/ili pokazuju manje teške respiratorne simptome od nepušača. Ovo sugerira da bi nikotin mogao imati određeni preventivni ili modulacijski učinak na upalni odgovor u plućima. Budući da je poznato da odgovor i razrješenje infekcije SARS-CoV-2 uglavnom ovisi o plućnim makrofagima, raspravljamo o nedavnim znanstvenim otkrićima koja mogu objasniti zašto i kako nikotin može modulirati odgovor plućnih makrofaga tijekom infekcije COVID-19 .
Studije pokazuju da upalni odgovor i njegovo rješavanje u ljudskim plućima ovise o plućnim makrofagima. Pluća sadrže dvije glavne vrste makrofaga: alveolarne makrofage, koji su smješteni u blizini alveolarnog epitela, i intersticijske makrofage (koji su vjerojatno prekursori alveolarnih makrofaga) smještene u parenhimu između alveolarnog epitela i mikrovaskularne stijenke . U zdravim plućima, alveolarni makrofagi pokazuju protuupalni fenotip, snižavaju adaptivne imunološke odgovore, sintetiziraju vrlo niske razine upalnih citokina i inhibiraju upalu. Međutim, tijekom infekcije patogenim gljivicama, bakterijama ili virusima, alveolarni makrofagi postaju prva linija odgovora urođenog imunološkog obrambenog sustava u plućima. Oni se prebacuju s protuupalnog fenotipa na proupalni, oslobađaju visoke razine upalnih citokina i regrutiraju druge vrste upalnih stanica u pluća . Nakon toga, tijekom postupalne faze i faze zacjeljivanja, alveolarni makrofagi se vraćaju na protuupalni fenotip koji potiče popravak oštećenih pluća . Studije pokazuju da su ozbiljnost simptoma i visoka smrtnost kod nekih pacijenata s COVID-19 povezani s pretjeranom reakcijom njihovog imunološkog sustava na virus, takozvanom citokinskom olujom . Patološke analize pacijenata s COVID-19/ARDS-om pokazale su da su alveolarne šupljine njihovih pluća prepune masivnih nakupina makrofaga i malog broja B i T stanica .
Također je pokazano da ti makrofagi izražavaju ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim-2) receptore koji prepoznaju viruse SARS-CoV, NL63 i SARS-CoV-2 . Ove studije su također pokazale da protein virusnog šiljka (S) koji se veže na ACE2 receptore i olakšava ulazak SARS-CoV-2 u stanice, specifično komunicira s ACE2 receptorima u plućnim makrofagima, ali ne i s B i T stanicama.
Važno je da je virus SARS-CoV-2 pronađen unutar alveolarnih makrofaga, makrofaga u plućnim limfnim čvorovima i slezeni te u alveolarnim epitelnim stanicama . Ova otkrića sugeriraju da kod pacijenata s ARDS-om makrofagi, koji su izravno zaraženi virusom SARS-CoV-2, mogu potaknuti oluju citokina . Pokazalo se da se pozitivni učinci različitih protuupalnih terapija koje se koriste u različitim patološkim stanjima uglavnom oslanjaju na inhibiciju infiltracije makrofaga i proizvodnje citokina . Stoga bi primjena bilo kojeg lijeka koji može smanjiti citokinsku buru trebala biti korisna za pacijente s COVID-19/ARDS-om.
Statistička istraživanja pacijenata oboljelih od COVID-19 pokazuju, protivno uobičajenoj logici, da su ljudi koji puše manje skloni infekciji i/ili pokazuju manje teške respiratorne simptome od nepušača. Ovo sugerira da bi nikotin mogao imati određeni preventivni ili modulacijski učinak na upalni odgovor u plućima. Budući da je poznato da odgovor i razrješenje infekcije SARS-CoV-2 uglavnom ovisi o plućnim makrofagima, raspravljamo o nedavnim znanstvenim otkrićima koja mogu objasniti zašto i kako nikotin može modulirati odgovor plućnih makrofaga tijekom infekcije COVID-19 .
Studije i klinička promatranja pacijenata s COVID-19 pokazuju da su glavna meta SARS-CoV-2, pozitivnog lanca RNA virusa koji uzrokuje COVID-19, pluća. Unatoč tome, anegdotska opažanja i, relativno ograničenog opsega, statistička istraživanja pacijenata pozitivnih na COVID-19 u Francuskoj i Kini sugeriraju da su ljudi koji puše češće asimptomatski ili pokazuju manje teške respiratorne simptome od nepušača koji često razvijaju sindrom akutnog respiratornog distresa . Čini se da su ova opažanja proturječna zdravom razumu jer je oštećena funkcija pluća (na primjer različiti stupnjevi emfizema) kod pušača trebalo bi ih učiniti više, a ne manje, ranjivima na respiratorne posljedice napada virusa. Kako bismo objasnili ove nalaze, moramo pregledati pouzdane, objavljene znanstvene podatke o mehanizmima koji leže u pozadini respiratornog odgovora na infekciju SARS-CoV-2 i mogućim razlozima za modulatorne učinke nikotina na upalu pluća povezanu s COVID-19.
Studije pokazuju da upalni odgovor i njegovo rješavanje u ljudskim plućima ovise o plućnim makrofagima. Pluća sadrže dvije glavne vrste makrofaga: alveolarne makrofage, koji su smješteni u blizini alveolarnog epitela, i intersticijske makrofage (koji su vjerojatno prekursori alveolarnih makrofaga) smještene u parenhimu između alveolarnog epitela i mikrovaskularne stijenke. U zdravim plućima, alveolarni makrofagi pokazuju protuupalni fenotip, snižavaju adaptivne imunološke odgovore, sintetiziraju vrlo niske razine upalnih citokina i inhibiraju upalu. Međutim, tijekom infekcije patogenim gljivicama, bakterijama ili virusima, alveolarni makrofagi postaju prva linija odgovora urođenog imunološkog obrambenog sustava u plućima. Oni se prebacuju s protuupalnog fenotipa na proupalni, oslobađaju visoke razine upalnih citokina i regrutiraju druge vrste upalnih stanica u pluća . Nakon toga, tijekom postupalne faze i faze zacjeljivanja, alveolarni makrofagi se vraćaju na protuupalni fenotip koji potiče popravak oštećenih pluća . Studije pokazuju da su ozbiljnost simptoma i visoka smrtnost kod nekih pacijenata s COVID-19 povezani s pretjeranom reakcijom njihovog imunološkog sustava na virus, takozvanom citokinskom olujom.
Patološke analize pacijenata s COVID-19/ARDS-om pokazale su da su alveolarne šupljine njihovih pluća prepune masivnih nakupina makrofaga i malog broja B i T stanica . Također je pokazano da ti makrofagi izražavaju ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim-2) receptore koji prepoznaju viruse SARS-CoV, NL63 i SARS-CoV-2.
Ove studije su također pokazale da protein virusnog šiljka (S) koji se veže na ACE2 receptore i olakšava ulazak SARS-CoV-2 u stanice, specifično komunicira s ACE2 receptorima u plućnim makrofagima, ali ne i s B i T stanicama . Važno je da je virus SARS-CoV-2 pronađen unutar alveolarnih makrofaga, makrofaga u plućnim limfnim čvorovima i slezeni te u alveolarnim epitelnim stanicama . Ova otkrića sugeriraju da kod pacijenata s ARDS-om makrofagi, koji su izravno zaraženi virusom SARS-CoV-2, mogu potaknuti oluju citokina . Pokazalo se da se pozitivni učinci različitih protuupalnih terapija koje se koriste u različitim patološkim stanjima uglavnom oslanjaju na inhibiciju infiltracije makrofaga i proizvodnje citokina . Stoga bi primjena bilo kojeg lijeka koji može smanjiti citokinsku buru trebala biti korisna za pacijente s COVID-19/ARDS-om.
Osim ACE2 receptora, plućni makrofagi također sadrže α4/α7 nikotinske ACh receptore (nAChRs) . Nikotinske acetilkolinske (kolinergične) receptore stimulira neurotransmiter acetilkolin i prisutni su na stanicama neuralnog sustava, mišića i drugih organa . Nedavna istraživanja pokazala su da u imunološkom sustavu nikotinski ACh receptori prisutni u imunološkim stanicama, kao što su makrofagi, reguliraju signalizaciju posredovanu neurotransmiterima u upalnom odgovoru . Studije Lu i sur. pokazalo je da aktivacija ACh receptora u makrofagima inhibira inflamasom koji katalizira proupalne citokine i povećava upalu. Druge studije su pokazale da stimulacija ACh receptora makrofaga acetilkolinom (koji normalno oslobađaju eferentni živci vagus) ili nikotinom (kod pušača i korisnika nikotinskih proizvoda) inhibira proizvodnju proupalnih citokina i upalni odgovor. Ovaj novi regulatorni put nazvan je kolinergički protuupalni put (CAP; 14-16). Nekoliko je studija pokazalo da u CAP signalnom putu aktivacija ACh receptora makrofaga sprječava translokaciju faktora NF-κB (koji posreduje indukciju proupalnih citokina) u jezgru i aktivira put tirozin kinaze JAK2/transkripcijski faktor STAT3, na kraju i smanjenje ili eliminiranje citokinske oluje u plućima.
To bi objasnilo zašto uporaba nikotina može smanjiti ili eliminirati ARDS kod pacijenata pušača s COVID-19. Također otvara mogućnost korištenja nikotina ili drugih aktivatora kolinergičkih receptora kao terapijskih sredstava za borbu protiv COVID19 i sličnih infekcija.
Priznanja
Prilikom pisanja ovog članka JZK je dobio potporu „Kościuszko” #5508/2017/DA od poljskog Ministarstva nacionalne obrane.
HOP
HOP -portal na Telegramu